辉瑞暗藏春色,华邮明察秋毫?

医疗健康 来源:美中药源 作者:路人丙

【新闻事件】:今天《华盛顿邮报》发表一篇文章质疑辉瑞发现使用TNF融合蛋白恩利可能降低阿尔茨海默症风险但没有及时发表是否太自私。故事的发生是这样的,辉瑞拥有美国以外的恩利销售权,2015年辉瑞从保险申报数据中发现127000位AD患者中有110位使用了恩利治疗关节炎,而同样数量非AD患者有302位使用恩利治疗关节炎,这相当于降低了64%的发病风险。辉瑞内部有人提议做一个8000万美元的临床验证这个发现,但因为这个药物即将专利过期、也无法进入中枢,另外辉瑞也准备退出AD药物研发所以没有做这个临床。WaPo的问题是辉瑞可以不开发这个适应症但为什么没向整个世界知道公布这个发现,尤其考虑到AD药物开发这么难。

【药源解析】:首先这个数据怎么算成64%风险下降我就没算明白,数学好的读者请不吝指教。但这不耽误讨论主要问题。这个质疑有几层意思,一是这个信息是否真有价值、二是如果有价值辉瑞是否有义务发表、三是如果辉瑞有这个义务而没有执行该怎么办。这些问题也反映了制药工业从发现先导物到发表言论等诸多环节的复杂性。

首先这个发现是否对AD新药发现有意义。尽管抗炎是AD新药发现的一个主要方向、尽管没有中枢暴露的药物也可以通过外周抗炎影响中枢、尽管很多药物是临床使用中意外发现的,但这种回顾性研究有诸多不可靠之处,仅凭这个信息开始一个项目是风险很高的。这种非随机对照、无事先设定终点的分析有太多可能是假阳性,人群分布的不均、终点的大量可能性足以导致这样微小的区别。如去年百健、卫材AD药物BAN2401因为高剂量用药组APOE4阳性患者远低于对照组结果产生表面阳性数据。而127000人中药物使用、生活习惯、饮食组成等多种因素都可能非常不同,恩利使用跳入眼帘可能是因为辉瑞卖这个药物。如果AD组叫约翰的人远多于对照组不会引起任何人的注意、辉瑞也不会建议家长给孩子起名时避开这个名字。

辉瑞曾经在追逐这种意外临床发现中吃过苦头。2007年一个叫做Dimebon药物在一个二期临床显示惊人AD疗效,辉瑞以7亿美元从Medivation收购了这个产品、结果惨败,Medivation则用这笔钱开发了PARP抑制剂后来转手以140亿卖给辉瑞。90年代辉瑞也曾根据临床观察做了一个用抗生素预防心血管疾病的大型临床试验,最后也是以失败告终。新药先导物不仅要有表型疗效,还需整个证据链上的其它数据、如生物学基础、基因学数据等。不仅如此,即使靶点可靠、先导物优质没有可靠的评价体系也会令厂家经常迷路。AD药物的主要靶点粉状蛋白虽然有很可靠的人体基因学数据支持但目前我们还不知道如何评价这类药物,不知道在什么阶段、什么人群使用这些药物,所以尽管投入巨大、包括辉瑞自己的bapi都成了打狗的肉包子。另一类抗炎药物NSAID曾做过AD临床,并未显示疗效。所以这个回顾性分析本身价值非常有限,哈佛、达特茅斯科学家也曾有恩利这个产品的类似发现、并未引起太大轰动。

即使这个发现有价值是否辉瑞就有义务发表呢?可以说发表是情分、不发表也是本分。这并不是在clinicaltrials.gov注册的试验,连很多注册过的试验结果都没有发表、要求这类分析结果及时发表没有道理。新药行业虽然专利是主要的知识产权保护方式,但也有重要发现和技术细节是通过商业秘密保护的。新药是个自由竞争的行业,厂家自己的独门技术不一定要公开。事实上如果什么都公开反而有标签外推广之嫌,如果辉瑞高调发表这个研究导致医生标签外使用恩利用于AD治疗很可能惹来更多质疑、甚至司法麻烦。制药业是监管最严的行业,一言一行受到严格管制,以至于Amarin曾以第一修正案为根据起诉FDA。至于说辉瑞因为恩利专利即将到期无利可图才放弃临床试验也不够准确,一是如果使用新剂量可以获得一定保护,二是如果辉瑞真相信这个机理完全可以开发一个二代药物。

所以这个发现本身意义有限、辉瑞也没有义务发表任何内部发现,如果强制厂家发表这类发现反而可能引起披着研发外衣的市场推广问题。这个争论倒是反映了新药先导物发现的高难度和大数据在寻找新项目中的重要性。临床偶然发现历史上是新药发现的重要途经、但多是来自医生的细心观察。现在病理、处方的电子化令从临床观察中系统、大规模寻找新药成为可能。但因为标准疗法的改善现在新药发现也比以前更复杂,即使大数据分析找到可靠信号也需要很多其它辅助设施的建立才能有一个可靠的新药项目,发现花椒可能离麻婆豆腐不远了、但要做满汉全席还是需要很多其它支持的。

来源:美中药源   作者:路人丙

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