癌症生存率整体大幅提高,这个垫底的类型希望在哪儿?

医疗健康 来源: 菠萝因子 作者:80后菠萝博士

(一)

最近看到一张好图,展示了美国各种癌症类型在过去40年的生存率变化。随着现代医学和科学的发展,患者生存率已经普遍大幅上升。整体上,5年生存率从50%提高到了67%。

很显然,网上所谓的"去正规医院肯定死得更快"的说法,纯粹是睁眼说瞎话。


但进步是很不均衡的。

在图片上方,前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌等整体生存率很高,分别高达99%,98%和90%,绝大多数都不是绝症,患者应该有信心能战胜它们。而在底部,胰腺癌、肝癌、肺癌等依然挑战巨大。

今天,我们以长期垫底的胰腺癌为例,聊聊难治肿瘤背后的一些生物学原因。

1970年,胰腺癌的生存率是2.5%,过了40年,依然只有8.2%,最近随着手术后辅助化疗的改进,又有了一些进步,但还是属于最危险的肿瘤类型之一。在美国,虽然它发病率排不进前10,但每年因它去世的患者数量,无论男女都排名第4。

为什么胰腺癌这么危险?战胜它的希望在哪里呢?

在我看来,胰腺癌难治主要有3个原因。

很难早期发现

缺乏好的靶向药

肿瘤微环境复杂

正是这3点导致了胰腺癌治疗效果不好,但同时,它们也指明了科研方向,是未来战胜胰腺癌的希望所在。

(二)

先说第一点:胰腺癌很难早期发现。

任何肿瘤,都是早发现,早治疗,早治愈。

早期肿瘤治疗简单,通常手术或放疗这种局部治疗就够了,生存率往往接近100%。而晚期肿瘤治疗复杂很多,生存率也有明显差距。

美国的乳腺癌之所以存活率特别高,重要的原因就是因为早期发现比例很高。

一是由于乳腺癌早期就有症状(乳头溢液,皮肤改变,出现包块等);二是器官在表面,肿块可以被直接摸到;三是由于乳腺癌有比较好的筛查手段(钼靶)。

而胰腺癌三个都不沾。

早期没有明显症状,肿块无法直接被摸到,目前也没有简单的筛查手段。

这导致胰腺癌一般发现就是晚期,基本诊断的时候都已经转移。能手术的胰腺癌患者生存期更长,但很遗憾,这类早期一些的患者比例只有15%左右。

胆管癌、肝癌、卵巢癌等腹腔内的肿瘤,也都因为类似的一些原因,晚期比例很高,治疗效果不好。

胰腺癌其实并不是完全无法筛查。依靠针对性的影像学检查,包括内镜超声,增强CT或核磁共振,是有可能早点发现的。

但问题是上述方法太麻烦,而且太贵了,所以只能用于高危人群,比如有家族胰腺癌史的人。由于胰腺癌整体发病率低,让没有症状的老百姓去做这些检测,注定了绝大多数都是浪费钱,这样的筛查是很难推广的。

我们需要更简单和便宜的筛查手段。在我看来,这比开发新药更加重要。

幸运的是,由于商业价值巨大,胰腺癌筛查的研究投入很大,很多公司都在尝试。有的检测基因变化,有的检测代谢产物,有的检测血糖指标,也有的使用综合手段。或许在不久的将来,一滴血查胰腺癌就会成为现实。

(三)

胰腺癌治疗面临的第二个困难,是缺乏靶向药物。

有效的靶向药能迅速改变患者命运。过去10多年,携带EGFR突变或ALK融合突变的非小细胞肺癌患者生存质量大幅提高,生存期显着延长,最大的功臣就是相应的靶向药,从1代到2代,再到最近的3代药。

任何肿瘤细胞都有基因突变,胰腺癌也不例外,只不过它不是EGFR或ALK突变,所以没法直接用肺癌的药。

胰腺癌中最常见的是KRAS基因突变,80%以上患者都携带这个突变。KRAS是最常见的致癌基因,没有之一。无数研究都表明,只要能抑制胰腺癌细胞的突变KRAS活性,就能有效控制肿瘤生长,杀死癌细胞。

但问题是,经过几十年的研究,针对KRAS的靶向药还没有被成功开发出来。

除了胰腺癌,肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也都有一部分是KRAS突变导致的,由于缺乏好药,目前这类患者整体治疗效果都不太好。

无论从科学角度,还是商业角度,KRAS靶向药都是制药界的圣杯。谁能开发出KRAS靶向药,谁就会名垂青史,也肯定会发大财。因此,虽然过去几十年持续失败,但大家从来没有放弃,不断有新的方法被尝试。

最近几年,又有新的曙光出现。

2013年,《自然》杂志发表突破性论文,来自美国加州大学旧金山分校的研究者用新的技术,发现了一类新的化合物,能抑制KRAS G12C这种特殊的突变蛋白活性。

很快,一批生物技术公司参与进来,开始用新思路来开发KRAS靶向药。

经过几年的努力,2019年有两个新药已经正式进入了临床试验,分别是来自Amgen(安进)的AMG510和Mirati 的MRTX849,这俩药都是针对KRas G12C这个特殊突变亚型的。第一批患者已经开始治疗了,非常期待看到临床数据。

KRAS靶向药还在开发早期,但另一类靶向药在胰腺癌中已经成功了!

这就是PARP抑制剂,一类针对PARP蛋白的靶向药。

上市的PARP抑制剂有好几个,主要被批准用于卵巢癌和乳腺癌,治疗效果最好的人群是携带BRCA1/2基因突变的患者。有趣的是,胰腺癌中也有5%-9%的患者携带BRCA1/2基因突变。研究发现,这些患者也可以从PARP抑制剂中获益。

就在今年2月,PARP抑制剂奥拉帕利的一项3期临床试验取得成功,与安慰剂相比,显着延长了携带胚系BRCA基因突变的胰腺癌患者的无进展生存期。

仅仅两个月以后,在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上,另一个PARP抑制剂芦卡帕利(Rucaparib)也在晚期胰腺癌中展现疗效。19例患者中,7例患者肿瘤都显着缩小,包括1例完全缓解和6例部分缓解。

我相信,PARP抑制剂被批准上市治疗BRCA1/2突变胰腺癌,只是个时间问题。

(四)

假如开发除了能杀死胰腺癌细胞的药物,比如KRAS抑制剂,是不是就一定能成功呢?

还不一定!因为治疗胰腺癌还有第三个挑战,就是肿瘤的微环境特殊,药物很难进去。

就像每个人都生活在特定环境(包括自然环境和社会环境)中,每个肿瘤细胞也处在自己特定的微环境中。这个微环境由其它细胞,还有各种有机和无机的化学成分组成。微环境对肿瘤的生长、转移、耐药等特性都非常重要。

胰腺癌的微环境非常奇特,最大的特点就是“裹得严实”:各种各样的微环境细胞及它们分泌的各种成分,包括大量透明质酸(玻尿酸),形成了“间质”,就像一个强大的保护罩,把肿瘤细胞包裹在中间。

大家可能想象不到,一个胰腺癌肿瘤里,只有10%~20%是真正的肿瘤细胞,剩下的80%~90%都属于间质成分,它们都是癌细胞的帮凶。


再好的药,碰不到癌细胞,也就无法发挥效果。胰腺癌周围的层层保护,不仅让药进不去,甚至连免疫细胞也进不去。这导致无论化疗,还是最近的PD-1免疫疗法,对胰腺癌效果都不好。

就像一些国家纵然看朝鲜不爽,使出各种手段出击也不一定能成功,因为周围的保护圈太强了。

相反,白血病之所以整体治疗效果比较好,一个很大的原因,就是癌细胞周围的微环境没有这么强的保护性。事实上,绝大多数白血病癌细胞就在血液循环里独自漂流,只能自求多福。一旦遇到强大的化疗药、靶向药之类,很容易就被杀死了。

因此,科学家普遍认为,要突破胰腺癌细胞治疗的瓶颈,需要双管齐下:一方面要攻击癌细胞,另一方面要削弱保护癌细胞的微环境。

怎么削弱微环境呢?目前还没有定论,科学家在尝试各种各样的办法。

比如,美国一家名为Halozyme的生物技术公司在试“透明质酸酶(PEGPH20)”。前面说了,透明质酸,也就是美容用的玻尿酸,是胰腺癌间质的重要成分。透明质酸酶,顾名思义,是专门降解透明质酸的酶。动物模型中,使用这个酶能有效清除间质中的透明质酸,增加化疗和免疫治疗在胰腺癌中的治疗效果。受此鼓励,“透明质酸酶+化疗”、“透明质酸酶+免疫疗法”的多个临床试验正在胰腺癌中积极开展,期待有好消息。

还有更多的研究正在进行。

比如,就在上个月,美国科学家在顶尖杂志《自然》上发文,发现LIF蛋白,一种生长因子,是胰腺癌细胞和微环境细胞之间沟通的重要信号,如果抑制它,就可能打破保护,让药物更好地杀死肿瘤细胞。

(五)

总结一下,胰腺癌目前治疗效果不佳,不是偶然的,背后有多个重要的生物学原因。要想战胜它,我们需要多管齐下。

第一,要找到便宜有效的筛查手段,让更多早期胰腺癌能被发现;

第二,要开发针对胰腺癌中KRAS突变蛋白的靶向药;

第三,要找到消除胰腺癌间质保护的办法。

突破这三点,我们就有希望看到胰腺癌早日被攻克,成为一种慢性病!

致敬生命!

参考文献:

K-Ras(G12C) inhibitors allostericallycontrol GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28; 503(7477):548–551.

Direct small-molecule inhibitors of KRAS:from structural insights to mechanism-based design. Nat Rev Drug Discov. 2016Nov;15(11):771-785.

Targeting KRAS Mutant Cancers with aCovalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018 Jan 25;172(3):578-589.e17.

Targeting LIF-mediated paracrineinteraction for pancreatic cancer therapy and monitoring. Nature. 2019May;569(7754):131-135.

The Next Wave of Stroma-Targeting Therapyin Pancreatic Cancer. Cancer Res. 2019 Jan 15;79(2):328-330.

Targeting the tumor stroma: the biology andclinical development of pegylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20).Curr Oncol Rep 2017; 19:47.

Antifibrotic therapy disrupts stromalbarriers and modulates the immune landscape in pancreatic ductaladenocarcinoma. Cancer Res 2019;79: 372–86.

来源: 菠萝因子   作者:80后菠萝博士

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