魏则西事件再现,未经监管的细胞治疗何时了?

医疗健康 来源:端端酱(ID:DuanduanReport) 作者:端端酱

本文转自微信公众号:端端酱(ID:DuanduanReport),作者:端端酱

魏则西事件后,大家都以为悲剧不再发生,但细胞治疗领域的乱象始终没有消失。这起首例细胞免疫疗法的官司能推动立法吗?

患者家属:徐州医科大学附属医院在开展所谓CAR-T临床研究时,充当了既当裁判员、又当运动员的角色,其伦理委员会违反管理规定通过伦理审查。明显属于以临床研究为名,行非法牟利之实。医生:“导致消化道大出血的原因有很多,体内的病因并不容易确定。他是出现了细胞因子风暴,但从王志慧的症状上来看,是癌症恶化、不可避免的病程进展”。律师:“法院如果执意让患者家属去鉴定使用细胞治疗和死亡的关系,就是在推诿责任,在这类疗法中,几乎没有可能鉴定出到底是不是细胞还是病情本身带来的恶化及死亡。”

01 Car-T临床试验引官司

57岁的王志慧(男)在输入Car-T细胞治疗后死了,虽然主治医师坚决不认可把死亡怪罪于这项“试验性临床研究”,并事后安抚家属“不这样做就是死路一条”。

据徐州医科大学附属医院(该院又称徐州二院,以下统称“徐医附院”)病历记录:2017年12月24日,确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤(胃部)IV期(末期)的王志慧来到了该院,寻求进一步治疗,已经在南京军区总院、盐城市第一医院等多地检查化疗过的王志慧期待这里能给他一个奇迹。

为什么从盐城到了并不以医疗水平著称的徐州?据王志慧的妻子卞秀芳回忆,他们在盐城医院治疗时,有一个医生私下给他一张名片,说徐州医院这个医生那里有新的癌症治疗技术,可以救他。

CAR-T细胞免疫疗法,全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法),乃是当前国际上最前沿最具潜力的癌症疗法的一种,针对一些特定型别的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤有意想不到的效果。

目前,全球范围内已经有2款CAR-T细胞免疫疗法产品在美国获批上市,分别是诺华公司的Kymriah TM和凯特制药(Kite Pharma)的Yescarta,而有关CAR-T临床试验的数量也在全球大幅增加,截止2018年9月,可查询的试验多达634项,美国以241项稳居第一,中国194项紧随其后。

2017年底,卞秀芳和王志慧来到徐医附院,找到了血液科副主任医生曹江后,了解到他们用Car-T细胞疗法治疗过很多癌症病人,抱着“不用切胃,即使不能治好,也能再化疗”的心态,决定参与治疗。

她怎么也没想到,输注Car-T治疗的13天后,老伴没撑回家,就在救护车里就“走了”。

而与王志慧同期住院进行CAR-T治疗的一位内蒙古病友,在输入CAR-T细胞的第二天就办理了出院,同样在返乡的火车上出现腹腔出血症状,最终抢救无效死亡。

她确信这和试验有关,但医生和医院都坚决否认。

2018年6月12日,卞秀芳将徐医附院告上徐州市泉山区人民法院,并要求131万元的赔偿。她在起诉书中直指此次CAR-T治疗的合法性,成为了国内第一起针对细胞治疗的医疗纠纷案。

原告方认为,“徐州医科大学附属医院非法违规开展CAR-T免疫细胞治疗临床研究,并且存在以临床研究为名、行牟利之实的非法违规临床诊疗行为。目前徐医二院开展此项所谓临床研究,已经至少导致两人死亡的等严重后果。”

该案的两次开庭中,律师章李给法官至少写过两次沟通函,但法庭坚持让他们去做医疗鉴定后再说,对事件过程并不关心,王志慧的家属心急开始想办法投诉举报。

“徐州医科大学附属医院在开展所谓CAR-T临床研究时,充当了既当裁判员、又当运动员的角色,其伦理委员会违反管理规定通过伦理审查。明显属于以临床研究为名,行非法牟利之实。导致患者花费的医疗费高出其他医疗机构许多,并且目前造成了至少两人死亡的严重损害后果。”举报信写道。

稀里糊涂的入院、治疗、开始输入Car-T、出现严重不良反应、死亡……前前后后三个多月,王志慧遭受的和当年发生在魏则西身上的如出一辙。尽管国家药监部门对细胞治疗和细胞类产品的审批已经有了严格的规范,但没有人想到,医院、医生和某些厂家联合起来在审批监管灰色地带的游走却从未停止。

细胞治疗到底是药品还是技术,国家药监局已经出了规范为何还可以不用报批,卫生部门、医院伦理委员会又在扮演怎样的角色?

02 胡乱签署的 知情同意

王志慧用的Car-T细胞是2018年2月28日输入的,在这之前,他已经断断续续在此住了两个月,多次重做了大量已经十分明确的检查,包括分离提取T细胞,但因为“身体状态还不适宜提取细胞,一直在治疗调整”。

蹊跷地是,尽管临床试验在首次提取细胞时就已经开始,但参与临床试验的知情同意书,一直等到输入细胞的当天(2月28日)才“胡乱”签下。而且包括患者妻子在内的家属都不记得有这份知情同意书书更别提内容了。尽管上面确实其妻卞秀芳的签名。

浙江鑫目律师事务所章李律师也十分疑惑:“他妻子不记得有这个。我接这个案子的时候,我就反复问他们,有没有签过什么临床试验知情同意书,或者医院有没有跟你讲过是临床试验,她很坚决地说没有。”

但当开庭的时候,医院拿出全部病历材料,最后有临床试验的知情同意书签字,“我整个都懵圈了”。

卞秀芳签署的知情同意书

之后,卞秀芳说,这份知情同意书是CART快输完时,医生才拿过来要他们签字的,但他们根本没看过内容。

据《财经》记者报道,招募CAR-T临床试验患者的宣传海报,就立在该院血液科值班医生办公室的旁边。曹江告诉《财经》记者,在签知情同意书之前,我是告诉过他们这是临床试验的,而且多次讲过可能会有各种并发症的风险,程序上只要在输入细胞之前让她签字就可以了。

在端端酱获得的这份知情同意书中,里面的条款充满了“夸大”、“诱导”乃推测的说辞。

1、“CAR-T细胞治疗恶性肿瘤技术”被推选为2013年肿瘤学最大成就。

2、“在复发难治性急淋白血病中达到超过90%的完全缓解率。”

3、在不良反应中,列明的毒副作用主要症状表现是发烧、肌肉酸痛和恶心,严重的还会出现低血压、毛细血管渗漏和缺氧,产生幻觉、意识模糊和高烧引发的谵妄等其他毒性反应。强调出现结肠炎、皮疹、垂体炎情况较少,也完全没提及严重不良反应,甚至致死风险。

4、没有任何病人权益保护及保险的字样。

Car-T疗法中,从提取患者细胞,制备加工,再到CAR-T细胞回输进患者体内约需要一个月时间。

从医院的病程记录上看,王志慧是在2018年2月28日输入细胞的,分别是抗CD19和抗CD20的Car-T细胞。但端端酱翻遍了从12月底到3月出的病历记录,也没发现到底是何时医生给王志慧提取了细胞。

之后仅隔了一天,3月2日,王志慧便开始便血,医生怀疑是消化道出血,各项指标都在变差。期间医生下发病危通知书。之后腹腔出血不止还开始呕血。到了8号,王志慧上腹痛压痛乃至腹腔感染,心率加快血压降低。医生告诉家属,这是癌细胞转移了,还合并感染。随着腹痛加剧,王志慧的意识模糊了。

“后来医生就劝我们回家。”据其家属叙述,医生见其无法挽回后,就劝家属办出院手续,“意思就是人不行了,但我们还想继续抢救。后来看爸爸的状态越来越差,就想回到老家医院再去试试。”儿子王璇和卞秀芳商量后决定出院。

13日,办理出院。但没想到,王志慧就死在了回家路上的救护车上。

负责试验的主治医生曹江承认,参与治疗后,王志慧出现了细胞因子风暴(CRS)——这是Car-T输入后常见的不良反应,但他否认这和最后的死亡相关。“导致消化道大出血的原因有很多,体内的病因并不容易确定。但从王志慧的症状上来看,是癌症恶化、不可避免的病程进展”。

卞秀芳不认可医生的这一说法,认为是CAR-T疗法造成了丈夫王志慧的死亡,且徐州医科大学附属医院在给患者提供的知情同意书中盲目夸大疗效,并采用了“最大成就”、“超过90%的完全缓解率”等违规词汇误导了他们。

因为不认同医生的判断和出院建议,在3月8日和3月13日紧急出院时的医院沟通记录上,卞秀芳都签下了“暂保留意见”的字样。而在另一份出院记录上,院方在结论部分记载是“好转”,但病情描述的通篇都是恶化的表述。

尽管Car-T疗法给无数血液肿瘤的患者带来了曙光,但在全球已经上市的CAR-T药物的临床试验中,都曾出现了不同程度的不良反应甚至死亡案例,49%的试验病人在治疗过程中伴随强烈的细胞因子释放综合症(CRS)。

“细胞治疗产品是随着现代分子生物学和免疫学等理论的发展而出现的新型治疗类生物制品,目前对这类产品的风险认知尚不充分,临床上已经有细胞因子风暴、神经毒性、脑水肿、肿瘤溶解综合征、脱靶毒性 等严重不良反应甚至死亡病例的报道,因此,在临床试验中告知受试者参与临床试验的风险并保护受试者的安全性 显得尤为重要。”一位资深药品监管的研究者说。

此外,端端酱还查询到,早在2016年,曹江所在的徐医附院就开始高调宣传他们Car-T治疗的效果和成就,新周刊有没有发这篇报道不知道,但徐医附院是把文章贴在他们官网的。

03 查不到的试验项目

卞秀芳始终不能接受,他在徐医附院花了比其他地方都要多的钱,反而人还没了。

据律师和家属计算,除输入Car-T细胞是免费的以外,他们所有的花费都比其他医院要高。在12月底至3月13日,王志慧住院4次,全部医药花费高达20万元,且都有据可查。

主治医师曹江告诉卞秀芳,试验疗法没有问题,这项试验已经在国际上注册,试验名为“序贯输注抗CD19和CD20治疗CAR-T治疗复发、难治高危B细胞淋巴瘤的安全性和有效性的单中心、开放、单臂临床研究”。

庭审时,被告医院出具了该项目的伦理审查批件,但拒绝透露细胞制备的生产方信息,法院也觉得原告没必要知道。

上图是王志慧所做临床试验项目的院内审批单。端端酱查询到,按照国卫医发﹝2014﹞80号文《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》第十条之规定,临床研究审查事项有12项法定事项。

但在这一伦理审查批件中,徐州医科大学附属医院伦理委员会只审查了5项(1、临床研究方案,2、知情同意书,3、病例报告表,4、主要研究者履历,5、产品生产方资质证明)就轻易通过了伦理审查。

随后,端端酱分别在国际和国内临床试验的数据平台搜索,发现几乎所有的徐医附院所有的Car-T临床试验都是曹江和徐开林两人所做,曹负责执行,徐则是项目的研究负责人(PI),徐本人是前徐州医科大学校长。但蹊跷的是,没有一项是王志慧所做的“抗CD19和抗CD双靶点细胞治疗”。

其中,在国际临床试验注册平台clinicaltrials网站上看到,徐医附院登记的Car-T试验有四项,都在招募患者中,均是单靶点。

随后,端端酱又在国内平台药智数据查询,发现徐医附院正在进行的三项Car-T临床试验,同样也没有CD19+CD20这一组合的试验。

这几年徐医附院的细胞治疗从未间断过,但按照曹江的说法,如果他们不想注册申报成为药品,那么是否登记并不重要。

ClinicalTrials.gov作为临床研究/试验登记的主要网站,为病人、医疗人员、研究者提供了大量疾病的临床研究信息。但在该网注册不代表任何审批和质量水平,仅是作为公众获得临床试验信息的平台,和满足一些监管部门注册要求的义务。

查了一圈的意外收获是,端端酱在国际临床试验网上发现,在上面注册的四项试验都出现资助方(sponsor),分别是上海隆耀生物科技有限公司和爱康得生物(iCarTAB BioMed Inc.),但因为四项试验中均没有王志慧所做的那项试验编号,很难确定细胞制备究竟是哪家公司提供的,但爱康得参与的多是2016年,徐医附院近两年都是与隆耀科技合作,再细查发现,隆耀生物出现过多条风险及失信提醒。

03 监管漏洞何时补?

无论在庭上还在庭下,曹江坚持自己做的是科研性质的试验,不需要上级部门的监管和审批,也不知道已经被禁止了。“我们是科研性质的临床试验,并不打算申报药品,所以也不需要按照药品临床试验的要求进行。作为技术疗法只需要通过院内伦理委员会的审核即可开展。”这也是被告在法庭上反复陈述的内容。

“匪夷所思。我一直认为这是药物,需要经过严格审批的。”律师章李之前做过六年的医生。

与美国大多数细胞治疗临床试验在获得FDA的临床试验许可后才进行的情况不同,中国的细胞治疗曾经是以个烂摊子。我国除干细胞相关的非注册临床研究需要备案外,绝大多数细胞治疗的临床研究仍是以第三类医疗技术的形式开展的非注册临床研究,在开展临床研究前并未向药品审评部门提交过临床试验申请。

所以一直以来,我国对于细胞和基因治疗产品存在两种不同监管路径,一种是按照药品申报,在药监局申请下开展规范的注册临床试验;另一种是以第三类医疗技术的形式开展临床试验,属于卫生部门管辖,无须向药品监管部门提交IND申请。

“这个领域监管一直留着口子迟早要出事,总有人要揭开盖子的。”一位三甲医院科研管理处的负责人傅山(化名)告诉端端酱,正因为我国对细胞治疗监管留着口子,这样的恶性事件和纠纷几乎是不可避免的,只是有没有真正去打官司。

近十几年来,我国对于免疫细胞治疗一直在“放与禁”中摇摆,政策有过多次变革,始终没有找到彻底的解决办法。

1999年,中国食品药品监督管理局(CFDA)颁布了第一部对生物制品进行定义和分类的指导原则是新生物制品的批准方法。

2003年,国家食品药品监督管理局发布了产品的人类细胞治疗产品研究和质量控制指南。

2007年,国家食品药品监督管理局发布了产品的人类细胞治疗产品研究和质量控制药品注册管理办法(Order No.28)。在2007年的版本中,生物制品分为治疗性产品和预防性产品。

2009年至2011年,自体干细胞和免疫细胞的临床应用,由国家卫生和计划生育委员会(NHFPC)进行管理。NHFPC随后发布了评估机构名单,并允许干细胞和免疫细胞疗法作为医疗技术的临床应用。

然而,2015年,卫计委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批,医疗机构被允许自行管理这些疗法的应用。

据一位接近卫计委的核心专家告诉端端酱,在准备取消这类技术许可时,卫计委医政医管局曾组织领域内最为知名或有话语权的专家进行了一场论证会,“试图想管”。大家都认可,应该由国家制定规范与标准,鼓励有资质的医疗机构开展正规的临床试验,得出有说服力的数据,再逐步走向临床。但当时,“四个专家三种意见”,无法形成共识,对于到底是药品还是技术的监管争论也从未停歇,监管办法就此搁置。

自由发展的细胞治疗行业在2016年4月遭遇了“魏则西事件”,引发社会轰动和指责。之后,卫计委立即暂停所有未经批准的第三种医疗技术的临床应用。

但卫计委的叫停只是一条“软禁令”。2016年5月4日,魏则西事件之后,国家卫计委召开视频会议,紧急叫停细胞免疫治疗临床应用,明确细胞免疫疗法仍然属于临床研究阶段,意味着患者接受免疫细胞技术进行“治疗”是不合法的。

“魏则西之后,所有非药品注册的细胞免疫临床都是违法的。”傅山说,但因为卫计委一直没有出台正式文件,只是各级口头传达下来禁止临床,一些地方就当不知道,做了也没人管,仍在继续做。

王志慧一案的律师和法官也在找寻法律依据上极其困难。

卫生部门按照技术来监管的进展不大。而国家药监部门却从另一个角度将很大一部分Car-T疗法监管起来了,他们试图按照国际通行做法将这一疗法以药品来规范。目前国际获批的两种Car-T疗法也都以药品形式获批。

2016年12月,原国家食药监局发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿),第一次明确了细胞免疫治疗产品的药物属性。2017年底指导原则开始试行。

2017年10月30日,原国家食药总局发布《药品注册管理办法(修订稿)》(征求意见稿)中,再次明确了细胞和基因治疗产品可以按照药品申报上市,给众多研发细胞治疗产品的企业和科研人员带来了曙光。

细胞和基因治疗产品在用于临床治疗时需严格按照GMP标准进行生产管理、并应通过科学设计的临床试验验证有效性和安全性,已经成为世界主要国家监管部门的共识,因此,越来越多的国家将细胞和基因治疗产品纳入药品管理体系。

按照前文法规,如果走药品申报渠道,则需要经过一系列临床试验申报、审批,不通过是绝不可能开展临床试验,这对医疗机构、企业和医生来说挑战大、周期长、花费多;而按照卫生部门以“医疗技术”的方式进行的治疗,监管几乎没有,因此随意开展的临床应用十分普遍。

2018年9月 20日下午,国家药监局给代理律师章李回复,Car-T免疫细胞治疗现在仍旧是两条路径在走,一是走药监局的药品申报路径,二是按第三类医疗技术走卫计委。

但问题就出在后者迟迟没有给出明确的监管方案,导致灰色地带始终存在。

“一直有消息说要出规范了,但卫计委因为机构改革一直没出,果然又出事了。”傅山说,卫生部门是准备按照干细胞规范化管理的,采取机构备案制。

2018年3月,国家卫计委官网登出了“关于政协十二届全国委员会第五次会议第0543号(医疗体育类056号)提案答复的函”对于委员提出的“关于制定免疫细胞行业政策并有序放开该项目的提案”进行了答复。

答复中明确提出:鉴于免疫细胞治疗管理的特殊性和复杂性,我委正在研究制定相关体细胞治疗技术临床研究管理办法,参考干细胞管理模式,会同食品药品监管总局完善体细胞治疗临床研究的组织形式、工作机制、结果论证、成果转换等制度设计。加大技术支撑力度,会同食品药品监管总局研究制定体细胞制剂制备、临床研究和临床应用管理相关的质量标准和管理规范,为做好体细胞治疗管理工作提供技术支撑,研究解决临床研究向应用转化的衔接机制问题。

但王志慧没等到的规范,其他人何时能等来呢?

04 研究者发起的临床试验无人监管?

“法院如果执意让患者家属去鉴定使用细胞治疗和死亡的关系,就是在推诿责任,在这类疗法中,几乎没有可能鉴定出到底是不是细胞还是病情本身带来的恶化及死亡。”一位国际知名律所的资深医药律师告诉端端酱,目前的证据足以说明试验存在严重问题。

无论王志慧的死是不是和所做试验直接相关,徐医附院从临床试验的开始到结束都存在一系列的漏洞,即便家属怀疑致死和治疗有关也没有任何赔偿及保障。这其中涉及到一个核心问题,谁来监管这类临床试验?

临床试验发展至今,以发起方(申办方)来分类,可以大体分为两类。一类是由制药企业发起,主要以产品注册上市为目的,旨在对药物的安全性、有效性和不良反应进行客观、科学的评价,从而为药品审评与审批提供重要依据。

另一类临床试验发起者并非商业实体,通常是研究机构的人员或医院的医生,更多不是以盈利或药品注册为目的,而是扩展和优化现有疗法,如对上市药品开展非适应症的研究、开拓新适应症、诊断或治疗手段的比较、与其它药物联用以进一步提高疗效等。后者被称为研究者发起的临床试验(Investigator Initial Trial,IIT)。如果有赞助方,也只是提供产品本身,不参与试验。

在我国,研究者发起的试验远超过在药监局注册的试验数目。这类试验的增多原本对科学界和患者都是好事,因为这意味着越来越多的临床单位参与或主导高水平的国际多中心研究,而获得了更多认可后,更激发了国内研究者的临床研究热情,从而探索更创新更好的治疗方法,提升临床诊疗的水平。

然而,与制药企业发起的临床试验相比,这一在实际操作中面临不少问题,包括研究经费的赞助、试验项目的管理、伦理审查等,是参与临床试验的专家和学者们经常讨论的话题。此外,国内对于IITs的定义、监管等问题都没有清晰的法规。

如果是新药、新技术、新疗法,采用IITs则风险会更高。

药品生产厂家为研究者发起的研究项目提供支持,通常企业会负责风险管理,承担大部分或全部责任,包括为参与临床试验的患者买保险等。而研究者所做的试验几乎没有买保险,遭遇不良反应和医疗事故很难追索,患者的权益保护极大的有赖于医疗机构和医生本人的自觉。国内一些大三甲医院有较为严格的IIT临床试验操作规范,但大部分医院并没有特定的规范。

“这么多年,IITs一直在做,也没监管没规范,大家都忍着,只不过没出事。”一位匿名药品法专家说。

此外,在细胞治疗中,还出现了一些企业先赞助研究者进行一些临床试验,一旦数据好,就转去药监局按照新药审批申报,但“研究者发起的试验规范性和新药试验不同,数据有效性和质量可能会成为新的问题”。

端端酱从药监局一份内部总结中看到,药监部门一直对这类试验存在担心,“在非注册临床试验中,一些细胞治疗产品的生产工艺尚不十分完善,发起人或研究者可能会根据临床试验中患者的有效性和安全性结果调整细胞治疗产品的制备工艺,因此,在工艺调整后,产品质量可能发生改变,使得非注册临床试验数据的分析评价更加复杂。”

该总结还写道,无论是何种类型的临床试验,都必须执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。因此,当以医疗技术产品非注册临床研究结果用于支持药品评价时,需要有充分的证据证明非注册临床试验的伦理审查、知情同意、受试者保护、风险控制等过程是严格按照GCP的相关要求开展的,这将有利于临床试验过程中对受试者的保护并增加试验数据的可信性;反之,如果非注册临床试验未完全按照GCP的要求进行,一方面受试者的权益可能受到损害,另一方面,将试验数据作为药品审评的支持性证据时也存在较大的风险隐患。

“我们给每一个做干细胞试验的患者买了百万元的保险,这么高风险的试验,怎么能不买保险。”一家在国家卫健委备案的医疗机构科研处负责人说。

王志慧的案子已经开过两次庭了,但几无进展。法官要求原告去做医疗鉴定,证明死亡和临床试验直接相关,不管律师和家属如何解释,这个临床试验本身就涉嫌非法。

在该试验的审批单上,写着《赫尔辛基宣言》等国际规定的字样十分刺眼。

《赫尔辛基宣言》全称《世界医学协会赫尔辛基宣言》,该宣言制定了涉及人体对象医学研究的道德原则,是一份包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件。

该宣言确立了临床试验的三项基本原则,即自愿原则、科学原则和获益风险平衡原则。受试者应充分了解参与临床试验的风险并遵循完全自愿的原则参与临床试验,而且受试者权益在临床试验中必须得到充分保护。

端端酱又想到此前采访国内知名的肿瘤专家吴一龙教授时,他反复强调,“没有临床数据和研究支持,坚决不能用在临床上,主流肿瘤学界的观点十分明确。”吴一龙说。但现实中,这类未经审批证据不足的疗法却“有增无减”。

本文转自微信公众号:端端酱(ID:DuanduanReport),作者:端端酱。

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