心衰作为心血管最后的战场,如何带来千亿市场空间

医疗器械 来源:动脉网 作者: 杨雪

2018年,在医疗器械领域投融资总额中,心血管领域以总融资额871亿美元成为医疗器械领域融资额最高的细分领域。(数据来自硅谷银行Trends in Healthcare Investments and Exits 2019)类似的,心血管领域还是近年来并购的热门方向。

可见,心血管器械领域因为巨大的潜力被持续看好。

这个领域已经催生了众多成功的公司,分布在例如冠脉支架市场和人工心脏瓣膜市场,全球市场规模都在千亿以上。而这两个市场目前也已成为高端医疗器械中国产化率最高医疗器械细分市场。

由于医疗器械更新换代较快,为了增加产品竞争力目前相关业内公司依旧保持了高研发投入趋势。在相关企业已经建立了较深的护城河后,后续公司想要进入有较大难度。

那么在下一阶段,心血管市场增长将由哪一细分领域驱动?从近年来活跃的前沿技术和企业方向来看,心力衰竭市场很有可能将诞生多个百亿甚至千亿级的赛道,拉动心血管市场下一轮增长。

中华医学会心血管病学分会主任委员、中国心血管健康联盟主席葛均波院士评论说,心衰被称为心脏病治疗的最后战场。他表示尽管人类几乎在心脏疾病的治疗上都取得了重大进步,但是心衰(HF)是一个例外,因为它的患病率正在上升,并且生存期仅有很小的延长。

为什么说心衰治疗是心血管最后的战场?心衰又将带来多大的市场增量空间?本文将从心衰发病机制、诊断、治疗上分析心衰市场现存的痛点,并梳理解决方案。

心衰:心血管最后的战场

为什么说心衰将是继冠脉和瓣膜后最大的心血管市场?首先,我们需要弄清楚什么是心力衰竭,也就是心衰。心衰是心脏泵功能不全的一种疾病,它会导致血流减慢、静脉和肺淤血以及其他导致心功能下降的表现。

如果我们把心脏想象为一个机械泵,它会周而复始地泵出血液以供应全身组织器官的营养。当由于各种原因导致“泵”的功能出现障碍,也就是心脏收缩功能减退,心脏就不能把静脉里的血抽回到心脏里,同时也不能把心脏里的血泵出去。

从病因上看,很多心脏疾病和慢病都会导致心衰,这些疾病包括心律失常、高血压、肺部疾病、自身免疫性疾病。

从心衰的临床表现来看,患者症状主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留。

心衰市场有着庞大的患者群体,且将持续增长。

2018年,中国有1000万心衰患者。在世界范围内,约2300万人患有心衰。

它更常见于老年人,几乎所有的心血管疾病到最终都会导致心力衰竭的发生。医疗水平的提高使心脏疾病、糖尿病、肥胖等慢性病患者生存期延长,我国人口老龄化趋势加剧,都会导致潜在的心衰危险人群快速扩增。

虽然心衰的发病原因多种多样,但是心衰的诊断并不难。

医师通常在体格检查的症状基础上怀疑有否心力衰竭,如细弱而快速的脉搏、异常的心音、肺水肿(包括听诊)、怒张的颈静脉及肿胀的下肢等。

在精准诊断上,胸部 X 线能显示扩大的心脏及肺水肿。心电图检查 (ECG— 心电图) 确定心脏节律是否正常。

超声心动图 ( 超声心动图和其他超声检查) 通过声波来产生心脏的影像,是评价心功能包括心脏泵血功能及心瓣膜功能的最佳方法之一。

其他一些方面,如核素显像、磁共振或计算机断层扫描成像和血管造影心导管术 ( 心导管检查术和冠状动脉血管造影术),可以用来判断心力衰竭的原因。

除了影像诊断方式,还会需要进行血液检查,测量B型利钠肽 (BNP)。BNP是心肌细胞收到牵拉刺激之后分泌的物质,可用于心力衰竭的诊断和预后评估。

这些诊断设备和方法在医院较易获取,诊断成本不高。

慢性心力衰竭的诊断流程 图片源自《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》

心衰的治疗:死亡率和再住院率居高不下

从治疗方法上看,医生常常会集中精力治疗引起心衰的病因,改变生活方式,以及通过药物治疗和手术或其他干预方式治疗心衰。

充血性心力衰竭主要是由于心脏收缩功能减退导致的,一旦发生应首先积极寻找引起心衰的原因,对因治疗。

其次尽量减轻心脏负荷:包括休息,低盐饮食,适当应用镇静药,限制活动等。对于重度心衰者采取严格的低盐饮食和控制喝水量,来减轻液体潴留,同时应该根据“强心利尿扩血管”的原则来应用一些药物,例如利尿剂通过增加尿量,减少血容量而有助于肾排出盐及水分;ACE 抑制剂和血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂可以舒张血管和促进肾排出多余水分;醛固酮拮抗剂可直接阻断醛固酮的效应,有助于抑制液体潴留,从而减轻心脏的负荷;地高辛,可以增加心肌收缩力,减慢过快的心率,减轻收缩功能不全患者的症状等等。

根据以上描述,不难发现,心衰药物的效果都是在缓解症状层面。作为一种退行性慢性病,心衰不能完全治愈。

在晚期心力衰竭的治疗方法中,心脏移植手术是目前公认的治疗终末期心衰患者的唯一有效手段, 然而严重缺乏心脏供体这一问题极大限制了心脏移植手术的进行,因此催生了好几个人工心脏赛道的玩家,比如雅培旗下的Thoratec公司、美敦力、同心医疗。

虽然心衰发病原因和治疗方法都较明确,但目前,所有类型的心衰患者在现有心衰药物和器械的强化治疗下五年死亡率仍然高达30-70%。

因此,心衰也被称为是心血管领域最后的战场。

不同于其他很多疾病,死亡率较高的原因是由于发病机制不清楚、诊断率低,心衰的诊断和治疗方式都较明确。但目前心衰的死亡率和再住院率依然居高不下。

原因就在于患者在确诊后,并不是接受治疗后便可以正常生活,他们总是反复于病情稳定和不稳定的急性恶化之间。正由于存在急性恶化,患者需要反复住院,而发生每一次需要住院的恶化,心肌受损程度都会加重,患者寿命也会相应缩短,导致高死亡率。

随着病情的发展,心脏变得越来越虚弱,治疗变得更加复杂,心衰进入末期,传统的心脏治疗方法和症状管理策略不再有效。只能进行心脏移植或者使用人工心脏。

冰冻三尺非一日之寒,在每一次心衰急性恶化之前,心脏会释放很多信号,充盈压先发生改变,引发心脏扩张,恶性循环作用下开始出现肺水,肺水慢慢积累,患者就会意识到明显症状。

但是在恶化起初,因为心脏没有神经系统去感知恶化,只有当患者表现出明显症状,譬如,呼吸困难以及虚弱等症状才意识到,但往往这个时候,心脏已经持续恶化了几十天,心脏已经受损严重,只能去医院抢救,导致住院率高,死亡率高。

再住院率和死亡率居高不下造成巨大的经济负担,美国每年在这一疾病上的医疗花费就超过310亿美元,一半以上是住院费用。数据显示,我国心衰患者平均每年住院2.4次,年均住院天数达22天;患者年均一次医疗费用近2.9万元,高于我国年人均可支配收入。

心衰管理将成为下一热门赛道

心脏移植可以为心力衰竭晚期患者带来全新的希望,但目前,在美国商保体系较为发达环境下,植入一个雅培LVAD的平均成本超过17万美元,同时更换泵的成本约9万美元。这对于大部分患者都难以承受。

想要降低心衰管理的死亡率和再住院率,除了可以在晚期更换人工心脏外,还可以在心衰确诊后,通过心衰管理防止心衰恶化,让患者生存周期加长。

由于心脏肌肉没有神经系统感知,导致患者每次都在是出现恶化症状的时候才有感知。

从上图可以看出如果患者没有心衰管理预警设备,由患者自己感知到症状恶化时,已经错过了最佳药物调整时机。

从开始恶化到出现症状,相差的时间只有20天到30天,当患者意识到恶化时,恶化已经持续过久,造成不可逆的损伤,患者必须要入院进行治疗甚至抢救。

据统计,约20%的心衰患者在确诊后1年内死亡,约50%的心衰患者在诊断5年后死亡,生存率低于多种癌症。

也就是说,对于大部分没有到晚期的患者来说,心衰的痛点不是初诊,而是确诊后反复恶化的管理。

心衰管理因为它的强痛点,近几十年一直有非常多的医生和公司尝试用各种方法和参数去解决提前预警和管理的工作。1995年Rich医生就发表了关于通过电话随访来管理心衰患者的文章,点燃了远程患者管理的热情。虽然有众多医疗机构和企业布局,但是还没有很好的解决方案。

心衰随访管理主要监测的核心参数包括症状、体重、经胸阻抗、充盈压力等。

最容易判断的是症状,当心衰恶化时,患者会出现水肿、疲乏、睡眠不畅、夜间排尿增多等症状。但是患者出现症状时,已经造成了不可逆的损伤。监测症状,往往太迟,不能减少入院。

早期医生远程随访的监测参数是体重,好处是患者容易测量,但是敏感性较低。Lewin在2005年发表的试验文章中称此方法敏感性低于20%,远程监控体重不能减少再入院或死亡。

另一个近年来常用方法的监测参数是使用植入器械测量的经胸阻抗,用于评估肺水,?体重变化更敏感,但是在美敦力SENSE-HF和雅培DEFEAT-PE临床中假阳性仍然很高,在美敦力DOT-HF临床中甚至反而增加了心衰住院。

在过往的临床中,有些远程随访结果显示可改善住院率及死亡率,有些又不可以,结果很难复制。

尽管如此,业内热情不减,仍然不断有机构和企业在尝试不同的组合方案,比如2011年Veterans Administration机构花了13.8亿美元来做心衰和高血压患者的远程管理;2013年,美敦力收购了远程患者管理公司Cardiocomm Solutions,并之后推出了多个远程(心衰)患者管理平台服务。

总的来说,上述传统指标的监测管理都预警太晚且不可靠,临床试验也无法证实能减少住院,所以还无法作为心衰管理准确的指征。行业专家目前公认的最前沿权威指标是心脏充盈压力,它可以兼具敏感性和特异性。

充盈压力主要分为心脏左房压和肺动脉压。由于预测时间早,准确性较高,心脏充盈压近年来被业内公认为心力衰竭恶化的最早和最准确的实时指示。

大约90%因心力衰竭入院的患者伴有左心房充盈压(LAP)升高的肺充血。左房压的增加是即将发生心力衰竭加剧的最早迹象,远早于临床症状出现之前。

当心衰发生后,心衰失代偿会直接导致心脏充盈压(左房压LAP)增加,继而导致肺动脉压(PAP)增加,造成肺毛细血管渗出,心脏功能逐渐由代偿向失代偿转变,出现明显的症状和体征。

在这个过程中,压力升高是心衰失代偿的早期指征,且这个指征不会有太多混杂因素。

利用心脏充盈压监测,如果监测到充盈压升高,马上进行药物调整,就可以打断恶性循环,防止心脏受到不可逆的损失,以及住院和死亡率的增加。


多家巨头布局,创业公司紧随其后

在心衰监测这一市场中,核心头部玩家已经放弃基于症状的技术检测,而是集中在围绕监测左心房压或肺动脉压的监测展开布局。

在心衰管理市场中,多家巨头都有布局,同时也有黑马创业公司带着新技术解决方案亮相。

现有解决方案以植入方式为主,价格昂贵

首先要介绍的当属雅培的CardioMEMS心衰系统,这是全世界第一个,也是目前唯一一个FDA认证通过能够大幅降低NYHA心功能III级心衰患者住院率和提高患者生活质量的系统。

CardioMEMS通过植入设备在肺动脉中,监测肺动脉高压信号并传输给医护人员,医生根据数据通知患者调整用药来实现心衰管理。

CHAMPION临床结果显示可降低30天心衰相关再住院率37%,全因再住院率58%,同时肺动脉压可被控制在目标范围之内。

CardioMEMS肺动脉压传感器及植入位置示意

Endotronix的解决方案和雅培的CardioMEMS方式几乎一样,通过导管将传感器Cordella植入到心脏中,外置信号接收器,接收信号,增加了更多交互的便利性。

病人可以通过系统自带的平板电脑APP了解参数变化情况,医生也可以通过软件及时掌握患者疾病情况,和患者互动。

Endotronix已经融资超过1亿美金,动脉网刚刚报道该公司完成了D轮的扩展融资,用于传感器硬件的FDA注册临床和软件平台的商业化。

Endotronix产品

第二个需要重点介绍的是波士顿科学开发的HeartLogic算法,这是波士顿科学最新植入性心脏除颤器 Resonate ICD/CRT-D上用于心衰管理的功能。

研发团队在早期研究里得到心音变化与心衰恶化高度相关的重大发现,通过器械上多个传感器对500例个体进行数据收集和处理,围绕心音这个核心参数,辅以与心衰相关的另外几个参数,包括心率、呼吸、经胸阻抗、活动度,构建算法进行整合输出一个与左房压有密切关系的复合指数,来指示心衰恶化的进度,再用400例入组试验来验证此套算法的有效性,结果显示预警急性心衰恶化的敏感性为70%,一年误报警次数为1.4次/人,且可提前34天预警急性心衰恶化事件。

基于此临床结果,该产品已获得FDA批准,但它同样需要患者植入该心脏除颤器才能使用HeartLogic的功能。

Heartlogic近期还获得了美国盖伦奖组委会发布的2019“最佳医疗技术奖”提名。盖伦奖(Prix Galien Award)被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉,旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献,被誉为“医药界的诺贝尔奖”。

Resonate CRT-D及其具有的HeartLogic算法

除了波士顿科学,Vectorious Medical Technologies则是开发了一种植入在房间隔上的微创装置V-LAPTM,在左心房一侧有传感器。除了一个植入物外,患者还需要带上带开关的类似随身听大小的皮带,为植入物提供动力,并将监测的数据自动传输到基于云的系统。

凭借这一技术,Vectorious Medical Technologies在去年获得1000万美元B轮融资,费森尤斯有参投。

目前,V-LAPTM正在欧洲进行注册临床中。

虽然CardioMEMS、Cordella、HeartLogic和V-LAPTM都实现了肺动脉压或者左房压的监测,但是他们的方式都需要有创植入,而且价值不菲。而新的解决方案将带来心衰管理进入无创精准时代。

Sensible Medical公司来自以色列,研发了一款可穿戴的背心Sensivest,通过雷达波技术检测肺部积液。心衰患者在恶化中后期会发生体液瘀积,所以Sensivest通过无创量化地测量肺水来进行心衰管理,此项技术已获得FDA批准,不久前还被拜耳看中,Sensible Medical向拜耳进行了技术授权。

国内一家名为大耳马科技(常用英文简称 DARMA)的公司也在研发无创心衰管理设备。

DARMA的核心技术是光纤传感器技术,动脉网报道过该公司医疗级智能监护的解决方案和“无像心脏超声”进行无创血流动力学连续监测。近期了解提到DARMA沿用了波士顿科学HeartLogic使用第三心音作为核心参数的多参数组合策略,还基于无创血流动力学信息,开发提炼了另外两个关键参数,与心音数据组合,构建算法进行分析处理,可准确评估左房压,进而管理心衰患者。

初步临床结果显示,DARMA心衰产品不亚于Heartlogic效果,后者的FDA临床试验准确率为70%,而DARMA三参数联合评估准确率为92%。

在技术原理上,DARMA光纤传感器群组持续从背部感知心脏搏动产生的波形,进而评估血流动力学信息。产品形态可以为垫子形态,或者马甲形态,可巧妙应用于家庭,医院,养老机构等多个场景。

值得一提的是,DARMA还将心衰监测产品的成本大幅降低,让大多数人都能负担该产品。

近乎空白的心衰管理市场将迎来爆发式增长

从目前的市场容量来看,虽然我国心衰患者数量庞大,但目前国内现有的心衰管理市场还近乎空白。

根据《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》,2018年,我国有1000万心衰患者,有2.7亿心衰的高风险人群。如果心衰管理设备渗透率能达到70%,人均消费额达到5000元,则整个心衰管理设备潜在需求规模为500亿元。

从市场增长趋势来看,在心血管市场中,心脏节律管理(CRM)设备和心力衰竭(HF)产品构成了最大的单一细分市场。在全球医疗器械市场中,心血管医疗器械占比达到12%,是仅次于体外诊断的第二大细分领域;在我国,心血管植入物设备在医疗器械子行业中占比只有6%。市场还有较大增长空间。

从发病率来看,美国自1995年后心血管死亡率明显下降,而中国多年来,心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。

根据天津市胸科医院心脏科主任丛洪良的说法,“作为多种心血管疾病的最终转归,心力衰竭是目前唯一一种患病率、发病率、和死亡率均逐年增长的心血管疾病。”

Age-Adjusted Death Rates* for Heart Disease and Cancer,? by Sex — United States, 1980–2011

1990-2016年中国城乡居民心血管死亡率变化,数据来自《中国心血管报告2018》

在美国市场中,无论是植入式解决方案,还是无创式的解决方案,产品种类较多,心衰管理市场竞争较大,但是国内,这个市场还近乎空白,解决方案较少,且现有的管理方法价格高昂,在患者可及性上不占优势。

国内市场心衰管理产品较少的主要原因市场认知不够。目前心血管市场中,主要的厂家依然主要关注院内场景,对于院外、家庭场景关注较少。患者对于心血管疾病认识也不够。

随着市场认知的加深,心衰管理市场将迎来爆发式增长。

来源:动脉网   作者: 杨雪

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