《自然》双重磅:猎杀癌细胞基因名单发布

医疗器械 来源:奇点网

昨天,英国Wellcome Sanger Institute团队,以及美国Broad Institute和Dana-Farber癌症研究所联合团队,同时在顶级期刊《自然》发表重要研究成果。

癌症的药物研发和治疗又迎来重要进展。

由Mathew J。 Garnett和Kosuke Yusa领衔的Wellcome Sanger Institute团队[1],利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,敲掉了横跨30个癌种的324种癌细胞系中的18,009个基因。这工作量简直没谁了~

这也是科学家首次实现从基因组规模的水平上,以数据驱动的方式,寻找有效的抗癌靶点。

重要的是,他们的巨大工作量让癌细胞彻底暴露了自己的弱点,数千个癌细胞生长不可或缺的基因被发现,其中628个基因是非常有潜力的抗癌靶点。他们还基于自己开发的评价体系,给这628个基因评了优秀等级,还俨然一个“癌细胞死亡名单”(别急,后面会公布)。

而由Adam J。 Bass和Francisca Vazquez领导的另一支研究团队[2],则基于两个大型数据库,专门给MSI(微卫星不稳定)找“合成致死”的基因。

结果与WRN基因(编码一种DNA螺旋酶)不期而遇。而且他们还在小鼠模型中证实了WRN和MSI之间的合成致死抗癌效果。与Garnett和Yusa团队的发现暗合。

癌症是威胁人类生命健康数一数二的杀手,每年威胁千万人的生命健康。

虽然人类已经与癌症斗争了数千年,但我们治疗癌症的方法依然有限。作为主要的治疗方法,手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果依然有限,有大量的患者对治疗不响应。

而新药的研发又困难重重。由于科学家目前对癌症了解仍然十分有限,这也导致科学家很难找到有效的治疗靶点。

这个难度有多大,我们看两个数据就知道了。据统计,每开发一个抗癌新药耗资10-20亿美元[3],即便如此,仍有90%以上的化合物倒在临床研究阶段[4]。在设计合成药物之前,找到一个合适的靶点显得尤为重要。

这一点,我们做的显然还是不够。

不过科技的发展给我们带来了新的机遇,尤其是CRISPR基因编辑技术的诞生。近年来,在全世界科学家的不懈努力之下,CRISPR不断被升级和改进。

“CRISPR是一个非常强大的工具,5年之前无论如何也做不到今天这个规模和精度,今天的CRISPR基因编辑技术给我们一个绝佳的机会,去开发抗癌新药。”Kosuke Yusa表示[3]。

正是瞅准了这个机会,Wellcome Sanger Institute才联合GSK,EMBL-EBI,Open Targets等研究机构的科学家,联合开展了这项CRISPR筛选抗癌靶点的研究,这也是全球范围内规模最大的几个同类研究之一。

既然要干,那就干脆干票大的。

为了找到那些癌细胞生长必需,且不影响正常细胞的关键基因,研究团队采取了广撒网的策略。

他们累计用CRISPR-Cas9干掉了18009个基因,这些基因分布在19个组织的30个癌症类型的324个癌细胞系中。这些癌细胞系有个特点,基因组都被高度注释[5],基本囊括了癌细胞的分子特征[6]。

经过初步的筛查,他们确实得到了不少目标基因,不过初步的结果并不能告诉科学家哪些基因更适合作为抗癌靶点。

因此,他们又开发了一个计算框架,这个框架整合了多个证据线,为每个基因分配了一个范围从0到100的优先级分数。经过进一步的分析,排除那些有潜在毒性的靶点,科学家终于生成了一个包含628个基因的“猎杀癌细胞基因名单”。


死亡名单[1](看看有多少老朋友)

其中有457(74%)个只出现在一种(56%)或两种(18%)癌症类型中。而且,在这些基因里面,有120个(19%)至少有一个相关联的生物标志物,因此它们成为药物靶点的可能性要更大一些。


靶点(上面一行)和对应的生物标志物(下面一行)

随后,研究人员又将这628个靶点分成了1、2、3三个组。其中第1组有40个基因,它们要么是已经有获批药物了,要么是有药物正在开展临床研究;第2组有277个基因,这些目标靶点目前没有药物,但有基础研究证明,它们确实有潜力;第3组包含311个靶点,这些靶点不仅目前没有在研药物,甚至连支撑的证据都少有,也就是全新的发现。


拿4个癌种来举个例子[1]

研究人员为了检验研究成果的靠谱程度,从第2组中拎出一个名为WRN靶点,和对应的标志物MSI做了个小验证。结果在细胞水平,以及模式小鼠身上证实,WRN和MSI是一对“合成致死”的好搭档。

“我们这个研究是想找到癌细胞的所有弱点,帮助大家认清癌症,寻找更有效的抗癌靶点。”Mathew J。 Garnett表示[3],“与此同时,我们的这些工具将会免费提供给全世界的肿瘤学家,帮助他们研究更多的肿瘤类型。”(科学家是无私的)


就是这张图,暗藏WRN和MSI之间的关系[1]

与Garnett和Yusa团队的出发点不同,Broad Institute的科学家们受到PARP抑制剂合成致死抗癌的启发,从一开始就认定了MSI是个好标志物,希望能从癌细胞的基因组中找到与MSI有合成致死效果的新靶点。

他们把目光盯在两个现成的癌症基因组研究数据库上。一个叫DepMap,是个CRISPR-Cas9基因敲除数据库;另一个叫Project DRIVE,是个RNA沉默数据库。数据都是现成的,放手分析即可。

很快他们就发现,73%存在MSI的癌细胞株系的生存离不开WRN,相反,在没有MSI的癌细胞系中,WRN被敲除或沉默不影响癌细胞的生长。

这就是典型的抗癌好靶点啊~~

为了进一步证实WRN与MSI之间的合成致死关系,研究人员首先在癌细胞系中沉默WRN的表达,确认了WRN对存在MSI癌细胞的重要性;随后他们在小鼠模型上证实,抑制WRN可以显著减缓小鼠MSI癌症的生长。他们还在人体结肠癌衍生肿瘤模型中证实,携带MSI的结肠癌对WRN有严重的依赖性。

WRN是个好靶点没跑儿了。

话说回来,错配修复是维持细胞基因组稳定的重要机制,如果错配修复相关基因发生突变,DNA在复制过程中发生的错误就没有办法及时修复,MSI就出现了,这也是癌症发生的原因之一。

其实啊,携带MSI的癌症患者是有药可用的,毕竟FDA已经批准PD-1抗体用于MSI肿瘤的治疗。不过呢,仍然只有一小部分患者能从中获益,大部分有MSI的患者对PD-1抗体是不响应的。

而MSI在消化系统肿瘤,尤其是肝癌、胃癌和肠癌,以及子宫内膜癌中占比是比较高的[7]。因此,还有很大一部分患者的需求没有得到满足。


这次,WRN的出现,让这部分患者有了新的希望,而且一旦成药,使用的伴随诊断也会非常简单,普通PCR的方法即可完成检测。

实际上,几乎在同一时间,我们之前介绍过的药物研发公司IDEAYA Biosciences也从DepMap数据库中发现了WRN与MSI之间的合成致死关系。

如此看来,靶向WRN的合成致死抗癌药物的出现,只是时间的问题。

来源:奇点网

医谷,分享创业的艰辛与喜悦,如果您是创业者,期望被更多的人关注和了解,请猛点这里  寻求报道

意见
反馈

扫码
关注

扫码关注医谷微信

手机访问

扫码访问手机版

返回顶部