干细胞疗法在治疗重症新冠肺炎中的应用

医药 来源:中华细胞与干细胞杂 作者:石桂来

对中国人来说,2020年迄今为止最大的事情便是新型冠状病毒,而且大概率也会是年度事件。截至2月13日08:51,全国累计确诊59734例,现存疑似16067例,死亡1364例,治愈5857例,死亡率为2.49%。

一、激素疗法,无奈之举

2003年的SARS和这次的情况类似,全球感染病例为8096例,死亡率约10%,中国占了大部分。虽然这次感染源的诊断和检测试剂盒的开发很迅速,但在治疗药物和预防疫苗这块,并无大的进展。因此,对于此次新型冠状病毒,还是以经验疗法为主。根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版修正版)》,目前没有确认有效的抗病毒治疗方法;可试用a-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林。

2月9日,钟南山院士领衔带来的2019-nCoV最新报告在预印本网站medRxiv上发表,涵盖了截至1月29日的1099位新冠肺炎确诊患者的数据。值得注意的是,有18.6%的患者,接受了糖皮质激素治疗,重症患者的使用比例达到44.5%,显著高于非重症患者的13.7%。在2003年对抗SARS的战役中,激素疗法挽救了大量重症患者的生命,但也留下很多后遗症,包括股骨头坏死。因此,激素疗法可谓伤敌一千,自损八百。如何使用,需要慎之又慎。

由于缺乏特效药物,新冠肺炎的治愈,本质上依赖患者自身的免疫系统。而免疫系统在杀伤病毒时,会产生大量炎症因子,严重的会发生细胞因子风暴。细胞因子风暴被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件以及H5N1高致病性禽流感中,病毒致死的重要原因。因此,使用激素应对严重的炎症反应,是医生不得已选择的无奈之举。

二、干细胞疗法可减少激素使用

在所有干细胞疗法中,除了造血干细胞,研究最多的是间充质干细胞(MSC)。截至2020年2月12日,在clinicaltrials登记的关于MSC临床试验超过1000个,为1041项。

MSCs可通过关闭免疫细胞活化的TNF-α途径来减轻炎症,并抑制或禁止T细胞反应来预防细胞因子风暴。MSCs对巨噬细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞进行调控。因此,MSCs的使用,可有效减少激素使用,避免股骨头坏死等后遗症的发生,有助于提高患者在治愈后的生存质量。

MSC在自身免疫性疾病和移植物抗宿主反应中有大量的研究。目前,全球批准上市的为数不多的数十个干细胞药物中,就包括日本的TemCell(适应症为GVHD),欧盟的Alofisel(适应症为克罗恩病并发的复杂肛周瘘)。因此,间充质干细胞在调节炎症反应、促进组织再生等方面的应用,有坚实的理论基础和证据支持。

2013年埃博拉疫情在西非爆发后,2015年我国研究者发表的一篇文献《对抗埃博拉的非特异性策略——I型干扰素防护高危人群及间充质干细胞控制脓血症》就曾建议在埃博拉病毒重症患者治疗过程中尝试MSCs疗法。

另外,MSC在通过静脉输注进入人体后,部分聚集在肺部,可能改善肺部细胞微环境、保护肺泡上皮细胞、改善肺纤维化和肺功能,起到一举两得的作用。

临床前研究显示,MSC可以减少肺损伤小鼠模型的胶原沉积、MMP2和MMP9的表达和IL-1a的含量,促进小鼠的存活。一项在急性呼吸困难综合症患者中的1期研究显示,单次静脉输注MSC是安全耐受的。本研究共入组9例受试者,最大剂量组为1*107个细胞/kg。

三、干细胞治疗重症新冠肺炎,中国在行动

事实上,临床医生对干细胞疗法并不陌生,并早早开展行动。

1月27日,浙大医学院附一院宣布,已准备用干细胞治疗重症患者。感染科黄建荣教授称,该院在禽流感治疗过程中,发现干细胞对肺部感染、肺纤维化有较好的效果。

2月1日,郑州大学附属河南省人民医院康谊教授主持的《间充质干细胞治疗冠状病毒引起的重症肺炎有效性临床研究》也获得了河南省科技厅的立项。

2月3日,李兰娟院士在接受CCTV-1采访时指出,干细胞在前期浙江的几例患者治疗中“非常有效”。

2月4日,科技部生物中心副主任孙燕荣在卫健委召开的新闻发布会上表示:在科技部启动的应急项目中,我们加大力度在药物研发方面进行部署,承担应急项目的科学家们还在遵循科学规律、遵循充分的知情同意和伦理的基础上,积极推进包括恢复期血浆、干细胞在重症治疗方面的临床疗效的研究探索。

近日,据ClinicalTrials.gov网站检索结果显示,一项名为《间充质干细胞治疗2019年新型冠状病毒感染的肺炎患者的安全性和有效性》的临床研究已经注册登记。根据网站资料,该项研究由北京302医院开展,合作方包括IPM、武汉市金银潭医院、天津市海河医院、中源协和细胞基因工程股份有限公司、武汉协和医院。北京302医院王福生院士负责此项研究。

随着时间推移,这个清单会越来越长。

四、机遇和挑战

干细胞疗法在过去十多年中几经沉浮,经历了乱象丛生,到全面叫停,再到现行的IND申报和临床研究备案的双轨制。

近年来,在国家卫健委和药监局的联合行动下,干细胞临床研究和药物开发逐步规范。截至2020年2月3日,CDE相继受理12项干细胞药物临床试验申请,通过默示的为5项。截至2019年底,干细胞临床研究备案机构增至107家,军队系统的医院批准的共12家,一共119家机构;备案项目增至69个。

然而,干细胞作为活的细胞产品,是最复杂的药物形式。干细胞的制备、大规模生产、质控等需要攻克很多难题。另外,在临床试验设计和执行上,需要严格按照GCP标准,以得到高质量的数据和结果,避免似是而非的结论和个例报告。只有这样,在下次疫情来临时,才能做好充分准备,给一线医生更多选择。

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来源:中华细胞与干细胞杂   作者:石桂来

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