支付方该如何看待真实世界证据用于罕见病?

医药 来源:药明康德

药品研发、申请、审评、获批、上市后监管、报销,构成一个连续统一体。药品的最终消费者,是患者;患者使用药品,离不开支付方(payer),当罕见病、支付方、真实世界证据(real world evidence, RWE)这几个热点聚焦在一起时,孤儿药研发中,有什么成功的RWE用例?面临什么样的机遇和困难,不妨看看对欧、美国家支付方的调研结果。

三个热词:罕见病、支付方、真实世界证据

Syneos Health最近发布题为《真实世界价值:推进支付方对罕见病真实世界证据的了解》(Real World Value: Advancing Payer Understanding of RWE in Rare Disease)报告。根据Syneos Health的最新报告,对于在设计、测试和审查罕见病疗法中采用应用真实世界证据RWE,尽管越来越受到关注,但支付方在做出报销和处方决定时,情况如何?

Syneos Health以通讯调研的方式,调研美国、欧洲的支付方、药品开发商、监管专家,以及患者权益组织,研究了有关生成和使用RWE的问题。

报告表明,美国的受访者,似乎对RWE有更多了解。尽管55%的美国支付方表示,熟悉RWE条款,但他们表示,相关机构并未广泛使用相关术语。37%受访的欧洲支付方,表示并未广泛应用RWE术语。此外,尽管60%的美国受访者表示,RWE可以在现实情况下提供稳健可靠的数据(robust data);但只有42%的欧洲受访者表示RWE反映了现实情况。受访的所有美国支付方都指出,不同电子病历之间,缺乏标准化和互操作性。超过一半的受访者表示,缺乏标准化与互操作性,是采用RWE面临的最大限制因素。相比之下,欧洲受访者中,只有34%认为,最大问题是缺乏标准化。对RWE的接受程度,在不同的欧洲国家,差异很大。在意大利和西班牙,RWE可以影响国家层面与地方层面的支付方决策。但在德国,对于来自于医药商的RWE的有效性,支付方表示质疑。

该报告强调,在支付方、监管机构和医药商的关注重点方面,存在脱节。部分原因在于,在支付者的预算问题上,罕见疾病排名靠后。此外,受访的美国支付方,大多将RWE视为在标签扩展,或是上市后监督中采用的工具;相关受访者并不认为,RWE与真实世界数据(real world data)可用于确定新产品安全性和有效性。

Syneos Health首席执行官Alistair Macdonald先生在一份声明中表示,相关研究表明,支付方愿意使用RWE,但是必须弥合RWE有效性和价值方面的知识鸿沟,改善罕见病患者的药物可及性。“来自于利益攸关方的反馈表明,支付方需要协作,结构合理的演练和标准制定,以便能够与其它的行业利益攸关同步前行。关键在于对话,现在正当其时”。 “尽管在罕见病领域,围绕RWE参与度,支付方与行业和监管机构不同,但只要监管机构和行业团体关注支付方的担忧,进一步加深了解,就不会有任何障碍。”

药品监管机构的态度

现实情况却是,监管机构越来越鼓励使用RWE。FDA已发布正式指南,阐明和回答了有关数据源、数据生成、有效性、实用性等的问题。FDA前任局长Scott Gottlieb医生,一直倡导RWE。近日,在《美国管理医疗杂志》(National Journal of Managed Care)组织的以患者为中心的肿瘤医疗照护(Oncology Care)会议上,Gottlieb医生认为,在药品审批中运用RWE,将呈现更快的加速态势。包括来自于电子病历和医疗保险索赔数据的RWE,能够让监管机构“填补空白”。Gottlieb医生表示,当用于评价罕见病症或其它未竟医疗需求时,通过采用RWE,甚至可以去除严格随机化的要求。

去年12月,时任FDA局长的Gottlieb医生,在FDA公布的《FDA真实世界证据计划框架》文件中,深入阐述了RWE。这份文件,说明了FDA将如何依据《21世纪治愈法案》(21st Century Cures Act)规定,执行国会指令。国会授权FDA,对一个至少覆盖1千万名患者的数据库,投入5000万美元;这意味着,FDA必须证明使用这笔投入的合理性。Gottlieb医生认为,对于RWE的运用来讲,这是一个真正的转折点,意味着,FDA有义务弄清楚,如何使用这些实际数据去回答监管问题。

对于RWE,尽管FDA尚不完全清楚,但Gottlieb医生表示,伊马替尼(格列卫)较新的适应症获批,就是基于目前被称为RWE的证据。他表示,变化已经发生,当申办方提交采用电子病历或保险索赔数据的申请时,监管机构将负责将证据整合到决策过程的方法。“大家推开一道门,就会改变态势。”


引起关注的孤儿药研发RWE成功用例(数据来源:参考资料[12]、[13]、[14]、[15],药明康德内容团队制图)

实用性临床试验(pragmatic trial)、单臂研究、合成对照臂试验(synthetic trial)等创新的研究方法,有望改变生物药物研究,尤其是在罕见病中。欧美的药物开发人员和监管机构,正在扩大这些研究模型的使用。这些研究模型,依赖于源于自然历史、登记册、患者病历,处方,以及保险索赔数据库等的RWE。

面临的困难

然而,尽管研究在不断扩展、推进,但涉及到罕见病的市场准入仍然不多,即便是美国和欧洲的患者,也常常会遭遇到延迟和其它障碍。美国的支付方,仍然坚持要求几乎所有罕见病适应症已获批的治疗药物。而在欧洲,即便在一项突破性治疗药品获批之后,审议是否予以报销,往往会需要数年时间。

Syneos Health的调研结果表明,支付方在做出报销和制定处方集决策时,并没有完全认识或重视RWE。这样的调研结果,可能有助于解释罕见病患者和家庭面临的一些进入障碍。

调研结果显示,在涉及罕见病时,很多支付方不愿意接受基于RWE的陈述或卫生经济学预测,申办方在卷宗中提供了这些陈述与预测。造成这种情况的部分原因,是因为这些支付方专注于癌症、糖尿病和心血管疾病等治疗领域,这些治疗领域的花费,占了药房和医疗预算的很大一部分。

另一方面,即便支付方一直在自己的索赔数据库中采用RWE,支付方也往往不会密切关注RWE的监管运用如何发展变化。结果造成,支付方的药房和治疗学委员会所遵循的内部流程,其发展变化轨迹,并未与RWE在药品监管运用方面的变化发展合拍。

受访的大多数美国支付方,将诸如“RWD”和“RWE”之类的术语,与上市后监督监测,或是卫生经济学产出研究(health economics outcomes research,HEOR)相关联;或者在某些情况下,与标签扩展申请提交相关联。这些支付方并不认为,RWE可以回答有关上市新药安全性和有效性的问题。尽管欧洲的支付方对RWE术语更为熟悉,但也提出了许多问题和疑虑。

缩小对RWE的理解鸿沟

医药商能够做些什么,帮助缩小认识上的差距?而且,医药行业是否有办法解决支付方对RWE的担忧,使得市场准入能够与研究创新和监管变化保持同步? 通过采取下述步骤,药品研发者可能可以缩小对RWE的理解差距,并有助于改善罕见病的患者和家庭的市场准入。

明确RWE词汇表

在Syneos Health的调研中,支付方的答复显示,与RWE之间,只是存在模糊的关联,几乎没有使用RWE的紧迫感。药品开发者应通过全行业范围的努力,使RWE词汇标准化,并使支付方熟悉其效用和优点。此外,FDA医疗保健经济学信息(healthcare economic information, HCEI)指南,允许医药商与支付方之间,就RWE等主题,进行更广泛的对话。为了充分利用这些新机会,医药商必须提高自己对HCEI指南的深入理解。

改善观察性临床试验透明度

依据RWE行业联合工作组的规定,从事前瞻性和回顾性观察试验的研究者,在进行分析之前,应在公开网站发布相关的公开网站,并证明如何确保结果与原始方案相符。研究者还应该为其他研究人员复制研究成果创造机会,并公开回应、解决所提出的任何批评。

定义单臂试验中使用的注册表

在美国设计罕见病治疗药物的单臂开标临床研究时,关键在于使用历史对照臂。应明确定义历史对照臂的资质标准,包括产品注册与疾病,或有条件注册与医疗服务注册。注册管理机构不仅帮助积累数据,还应该证明申办人对患者权益团体的长期承诺。

了解扩展使用计划的优点

通常情况下,医生处方给患者的药品,必须是在完成临床试验后,已经得到药品监管机构批准的药品。患者可以通过扩展使用计划(Expanded Access Program),或者通过同情性使用,获得药品使用权;涉及的药品是处于1期、2期、3临床试验中,或者完成3期临床试验,但还没有得到FDA批准的药品。通过扩展使用计划、同情性使用计划,除了支持患者权益团体之外,还可以生成支付方可能感兴趣的纵向数据。FDA最近发布的RWE指南,特别列出了一些实例,包括来自于图表审查,扩展使用,或是其它具体做法的历史响应率数据构成的支持性RWE。

对于绝大多数临床试验申办人,在开展临床试验前,寻求药品监管机构的科学建议和支持,早已成为常态。在开发流程的早期,也应该将这种协作精神,发扬光大到参与支付方的活动中。

参考资料:

[1] Syneos Health Real World Value - Advancing Payer Understanding of RWE in Rare Disease. Nov, 2019. Retrieved Nov 28, 2019 from https://www.syneoshealth.com/sites/default/files/thought-leadership-articles/pdf/Real%20World%20Value%20-%20Advancing%20Payer%20Understanding%20of%20RWE%20in%20Rare%20Disease.pdf

[2] Syneos Health Insight Hub. Nov 2019. Retrieved Dec 2,2109 from https://www.syneoshealth.com/sites/default/files/thought-leadership-articles/pdf/Real%20World%20Value%20-%20Advancing%20Payer%20Understanding%20of%20RWE%20in%20Rare%20Disease.pdf

[3] Mary Caffrey. Money, Mandate Are Keys to FDA's Drive for Use of Real-World Evidence, Gottlieb Says. Nov 11, 2019. Retrieved Nov 28, 2019 from https://www.ajmc.com/conferences/pcoc-2019/money-mandate-are-keys-to-fdas-drive-for-use-of-realworld-evidence-gottlieb-says

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[11] Biopharmadive. Payer perceptions of real world evidence in the rare disease space. Nov 22, 2019. Retrieved Nov 26, 2019 from https://www.biopharmadive.com/spons/payer-perceptions-of-real-world-evidence-in-the-rare-disease-space/567565/

[12] FDA. FDA approves first treatment for a form of Batten disease. Apr 27, 2017. Retrieved Nov 29, 2019 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-form-batten-disease

[13] Norvatis. AveXis receives FDA approval for Zolgensma?, the first and only gene therapy for pediatric patients with spinal muscular atrophy (SMA). May 24, 2019. Retrieved Nov 28, 2019 from https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-receives-fda-approval-zolgensma-first-and-only-gene-therapy-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-sma

[14] FDA. FDA approves first treatment for rare form of skin cancer. Mar 23, 2017. Retrieved Nov 28, 2019 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-rare-form-skin-cancer

[15] BulebirdBio. bluebird bio Presents Updated Data from Phase 2/3 Clinical Study of Lenti-D? Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD) at the 13th European Pediatric Neurology Society (EPNS) Congress. Sept 18, 2019. Retrieved Nov 28, 2019 from http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-presents-updated-data-phase-23-clinical-study-lenti

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