Nature:PD-1“神仙伴侣”——TIM3

医药 来源:医药魔方Pro 作者:曼话

2016年3月,在免疫治疗靶点PD-1发展“如日中天”之时,Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇题为“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章,让业界更多研究者关注到了TIM-3这一靶点。

TIM-3全称为T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,于2002年首次被发现[1],是免疫调节蛋白TIM家族的一员。在人类中,TIM家族成员由3个基因编码,具体为HAVCR1编码TIM1、HAVCR2编码TIM3以及TIMD4编码TIM4。由于与自身免疫和癌症中的免疫反应调节有关,TIM3获得了最多的关注。

虽然最初TIM3被鉴定为由产生干扰素-γ (IFN-γ)的CD4+和CD8+T细胞所表达的一种受体,但之后调节性T细胞(Treg细胞)、骨髓细胞、自然杀伤(NK)细胞、肥大细胞等细胞类型也被证明可表达TIM3。因此,理论上,靶向TIM3的治疗策略可能通过作用于多种细胞类型来调节免疫反应。目前,TIM3阻断药物正在临床试验中被用于调查治疗癌症的潜力。

11月1日,来自哈佛医学院的三位科学家在发表于Nature Reviews Immunology 上的一篇综述中[2]全面讨论了TIM3的配体、TIM3在免疫调节中的功能以及TIM3抑制剂的临床开发现状等内容。作者们认为,对有关这些方面的新进展的梳理将推动TIM3药物的研发,使其更快真正成为可为患者所用的新型癌症免疫疗法。

一、TIM3的四大配体

TIM3的N端有一个IgV结构域,其后紧随一个黏蛋白域、一个跨膜域和一个细胞质尾部。研究显示,TIM3有多种不同的配体,包括galectin9、phosphatidylserine (PtdSer)、CEACAM1以及HMGB1(high mobility group protein B1),它们分别与TIM3胞外IgV域结合。


图1 | TIM3-配体相互作用模型(图片来源:Nature Reviews Immunology)

galectin 9

第一个被发现与TIM3有关的配体是galectin9,它是一种由许多造血细胞广泛表达和分泌的C型凝集素,可与细胞表面蛋白上的碳水化合物部分结合。在TIM3上,galectin 9结合其IgV域上的碳水化合物基序,可诱导TIM3阳性T细胞(TIM3+T cells)钙内流和细胞死亡(图1b)。已有大量证明表明,TIM3–galectin9相互作用在抑制免疫反应中发挥了作用。

Phosphatidylserine

对TIM1、TIM3和TIM4晶体结构的研究导致了phosphatidylserine (PtdSer)的发现,它是TIM家族所有成员的配体,与TIM3 IgV域上的一个口袋结合。值得注意的是,PtdSer的结合位点位于IgV域上相对于预测的galectin 9结合位点的另一侧。有研究推测,PtdSer与TIM3的结合对TIM3阳性树突状细胞(TIM3+DCs)的抗原交叉呈递很重要。


图2 | TIM3在DCs中的功能(图片来源:Nature Reviews Immunology)

HMGB1

尽管2012年的一篇报道[3]指出,HMGB1是TIM3+DCs的配体,但其结合位点尚未确定。此外,有关TIM3–HMGB1 相互作用的影响的研究也并不多。

CEACAM1

糖蛋白CEACAM1是最近被发现的TIM3配体,先前已被证明在抗病毒应答中发挥作用,被认为与TIM3的“CC′ and FG loops”相结合。尽管TIM3-CEACAM1轴被认为有可能成为癌症免疫治疗的重要靶点,但在肿瘤微环境中两者的相互作用高度复杂(如,2006年的一项研究[4]发现,在化学诱导的结直肠癌模型中,CEACAM1?/?小鼠产生了更高的肿瘤负荷,表明CEACAM1可能具有肿瘤抑制功能;而2007年的一项研究又发现,CEACAM1可被黑色素瘤细胞高表达,发挥抑制T细胞响应的作用[5]),因此需要进一步研究其调控机制。

多个配体相互作用

目前,科学家们还不清楚TIM3对其所有配体的亲和力。在特定的组织环境中,可能是每个配体的分布和表达水平决定了TIM3的信号传递。已有研究揭示,胃肠道组织,特别是结肠组织,包含了表达高水平CEACAM1的细胞,而其它组织(如肝脏)则富含表达galectin 9的细胞。

值得注意的是,TIM3与galectin9结合并不能排除其结合其它配体(不同的结合位点),相反,科学家们推测,TIM3与galectin 9结合可能还会通过诱导变构变化促进TIM3与其它配体结合(图1)。

此外,还需要注意的是,有分析发现[6],所有具有抗肿瘤活性的TIM3抗体都具有干扰TIM3与PtdSer和CEACAM1结合的能力,但不能干扰TIM3与galectin 9的结合。这就提出了一个问题,在肿瘤中,galectin 9在TIM3信号传递中是否或如何发挥作用。

二、TIM3在癌症中的作用

大量证据显示,TIM3在移植耐受和自身免疫、结核分枝杆菌感染以及慢性病毒感染和癌症中均发挥着作用。以癌症为例,TIM3标志着肿瘤浸润CD8+PD1+T细胞功能最失调的亚群。阻断TIM3和PD-1的抗体对抑制肿瘤生长以及改善肿瘤抗原特异性CD8+T细胞响应具有协同作用。

除了TIM3+CD8+T细胞外,TIM3+Treg细胞也可能被TIM3抗体靶向,因为TIM3+Treg细胞是肿瘤中主要的Treg细胞群(在肺癌患者中,60%的Treg细胞被发现表达TIM3;在肝细胞癌患者中,70%的Treg细胞被发现表达TIM3;在小鼠结直肠癌模型中,TIM3+Treg细胞占总Treg细胞的50%以上),它们的存在与肿瘤的严重程度和进展相关。

TIM3还可以作为实体肿瘤(如结肠癌、胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌和透明细胞肾癌)的预后标志物,高水平的TIM3表达与较低的生存期有关[7]。此外,也有证据表明,结直肠癌患者循环和肿瘤组织中细胞的TIM3水平升高与不利的病程相关[8],在与HBV相关的肝细胞癌患者中也观察到了类似的现象[9]。

TIM3也可在恶性造血细胞中表达,尤其是急性髓系白血病(AML)细胞。在这些肿瘤中,TIM3由白血病干细胞高表达。尽管TIM3在白血病干细胞中的确切作用尚不清楚,但在AML异种移植模型中,TIM3抗体能够改善疾病,表明TIM3可以作为一种生物标志物和临床靶点[10]。

TIM3能成为一个很有吸引力的癌症免疫治疗靶点,与其可与PD-1共表达密不可分。此外,由于驱动CD4+T细胞和CD8+T细胞中TIM3表达的关键细胞因子IL-27会诱导激活一个共抑制性受体模块(module of co-inhibitory receptors,不仅包括PD-1、TIM3,也包括TIGIT 和LAG3)的转录调节因子,因此,TIM3与其它调节效应T细胞功能的检查点受体之间存在共同的联系。

作为单药,TIM3抗体没有实质性的临床益处,然而,当其与其它检查点抑制剂结合时,会引起更强的免疫反应,如TIM3抗体+PD-1抗体。在黑色素瘤、结直肠癌和AML小鼠模型中,TIM3和PD1通路的联合阻断比单独阻断PD1通路更能恢复T细胞响应。此外,TIM3抗体还被证实可与PD-1抗体以外的药物联合,如胞外核苷酸酶CD39小分子抑制剂POM-1(在B16F10黑色素瘤小鼠模型中,这种联合治疗被证明可显着降低肿瘤生长)。

三、TIM3在非T细胞中的作用

TIM3最初被认为只由T细胞表达,但现在科学家们已经鉴定出可表达TIM3的多种细胞类型,包括DCs、巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞和NK细胞等(表1)。虽然TIM3在其中一些细胞类型中的作用仍在研究中,但已积累的数据表明,TIM3在部分细胞中也起着抑制性受体的作用。

表1 TIM3在非T细胞白细胞中的作用


数据来源:Nature Reviews Immunology

表1汇总了一些研究揭示的TIM3在非T细胞中的生物学功能,如,有研究发现,在肿瘤相关DCs中表达时,TIM3可降低肿瘤cDC1s分泌CXCL9,并间接抑制CD8+T细胞的细胞毒性;在NK细胞中表达时,TIM3被认为可能是功能障碍的NK细胞的标志物,TIM3阻断已被证明可逆转NK细胞的功能障碍[11];在肥大细胞中表达时,TIM3被证明具有激活这类细胞的功能,这与它在其它免疫细胞中的抑制作用相反。

四、TIM3抑制剂临床开发现状

支持TIM3抑制性受体功能的大量证据,以及阻断TIM3可增强PD-1疗法疗效的诱人前景推动了TIM3抗体的临床开发。如表2所示,多项临床试验正在癌症患者中评估TIM3抗体,其中,大部分试验是在调查“TIM3抗体+PD-1抗体”的联合治疗策略。一款同时靶向TIM3和PD-1的双特异性抗体(R07121661)也已进入I期临床。

表2 评估抗TIM3药物正在进行和计划进行的临床试验


数据来源:Nature Reviews Immunology

首个被报道出临床数据的是由Tesaro开发的TSR-022,这是一个人源化的抗TIM3 IgG4抗体。TSR-022单药治疗导致31例患者病情稳定,1例平滑肌肉瘤患者部分缓解,未观察到剂量限制毒性。这些数据为TSR-022与PD-1抗体联合奠定了基础。目前,TSR-022正在开展II试验。

除TSR-022外,礼来的TIM3抗体LY3321367被报道已成功通过I期临床试验,诺华的TIM3抗体MBG453也被报道已完成I期临床。这些数据与来自临床前模型的数据一致,表明TIM3通路和PD1通路共阻断优于单药治疗。

五、小结

总结来说,综述作者们认为,来自人类临床试验的新数据表明,在功能方面,TIM3的确是一个“检查点”受体,抑制TIM3可增强PD-1阻断的抗肿瘤作用。这些结果为无法获益于PD-1抗体的癌症患者带来了新的希望。虽然我们对TIM3还有很多需要了解的地方,但可以确定的是,其作为癌症等多种人类疾病药物靶点的潜能值得进一步被研究。

相关论文:

[1] Monney, L. et al. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease. Nature (2002)

[2] Yochai Wolf et al. TIM3 comes of age as an inhibitory receptor. Nature Reviews Immunology (2019).

[3] Chiba, S. et al. Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1. Nature Immunology(2012).

[4] Leung, N. et al. Deletion of the carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (Ceacam1) gene contributes to colon tumor progression in a murine model of carcinogenesis. Oncogene(2006).

[5] Wiener, Z. et al. TIM-3 is expressed in melanoma cells and is upregulated in TGF-beta stimulated mast cells. J. Invest. Dermatol.(2007).

[6] Sabatos-Peyton, C. A. et al. Blockade of Tim-3 binding to phosphatidylserine and CEACAM1 is a shared feature of anti-Tim-3 antibodies that have functional efficacy. Oncoimmunology (2018).

[7] Zhang, Y. et al. TIM-3 is a potential prognostic marker for patients with solid tumors: a systematic review andmeta-analysis. Oncotarget (2017).

[8] Xu, B. et al. Circulating andtumor-infiltrating Tim-3 in patients with colorectal cancer. Oncotarget(2015).

[9] Li, H. et al. Tim-3/galectin-9 signaling pathway mediates T-cell dysfunction and predicts poor prognosis inpatients with hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. Hepatology(2012).

[10] Kikushige, Y. et al. TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells. Cell Stem Cell (2010).

[11] da Silva, I. P. et al. Reversal of NK-cell exhaustion in advanced melanoma by Tim-3 blockade. Cancer Immunol. Res.(2014).

参考资料:

1# PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello(来源:Nature Reviews Clinical Oncology)

2193/5000

2# 一种新的免疫检查点分子——TIM3(来源:生物产业技术)

新靶点

来源:医药魔方Pro   作者:曼话

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