诺华97亿美金下注背后:RNAi崛起及跨国巨头新一轮竞赛

医药 来源:医药魔方 作者:张铭

“这是一个里程碑事件!”

瑞士巴塞尔时间11月24日,诺华宣布与The Medicines Company达成收购协议及兼并计划。诺华将以总价约97亿美元现金收购TMC,交易已经获得双方董事会的一致批准。对此,对此圣诺制药CEO陆阳发出上述感概。

TMC创立于1996年,是一家总部位于美国的生物制药公司。其重磅产品Inclisiran是一款长效PCSK9抑制剂——小干扰RNA(siRNA)药物,也是第一个用于调血脂的小分子干扰RNA药物, 给药方式为皮下注射。该公司之前发布的相关数据显示,Inclisiran在降低低密度脂蛋白胆固醇(以下简称LDL-C)的疗效上与现有的PCSK9单抗药物相似,到目前为止安全性和耐受性均良好。该Inclisiran药物是TMC在2013年从Alnylam取得授权(首款支付2500万美元),当时刚刚完成一期临床试验。

而最为值得关注的一点是,目前已经上市的其他PCSK9单抗药物均需每两周或每月一次皮下注射给药,而作为siRNA药物,Inclisiran每年只需皮下注射两次就可以起到降低胆固醇的效果。这使其在患者依从性方面有着独一无二的优势。诺华称Inclisiran为“具有变革意义的降胆固醇疗法,助力解决全球主要致死病因(高胆固醇是心脏病发作的主要原因。)”

这一交易将使Inclisiran加入诺华一系列心血管产品的行列。对于本次收购,诺华制药全球总裁Marie-France Tschudin明确表示:“我十分期待有机会将inclisiran纳入到我们的心血管产品线中。这款变革性的新型在研药物有望解决一个巨大的、未被满足的患者治疗需求,意义深远。”

RNAi崛起 新一轮竞赛开启

近年来,RNAi药物正在悄然崛起,在不知不觉间登堂入室,成为跨国巨头药企之间竞相争夺的新主角。

“诺华并购TMC是一个里程碑的事件,对该领域的影响深刻。”圣诺制药CEO陆阳告诉医药魔方,“PCSK9siRNA抑制剂的成功,表明RNAi 药物正在成为靶向药物的主力军之一。而诺华的收购表明RNAi药物具有巨大的市场空间。以后将像单抗药物那样蓬勃发展,甚至取代某些抗体和小分子抑制剂。”

就在诺华公布本次收购前,11月19日,诺和诺德(Novo Nordisk)和Dicerna Pharmaceuticals公司宣布达成一项研究协议,双方将利用Dicerna专有的GalXC RNAi技术平台,共同开发用于治疗肝脏相关心脏代谢疾病的RNAi疗法。该合作计划探索30多个肝细胞靶标,有可能为慢性肝病,非酒精性脂肪性肝炎(NASH),2型糖尿病,肥胖症和罕见病提供多种临床候选药物。RNAi治疗模式正在逐步用于治疗患者人数更多的大众疾病领域之中。

另一家于近期布局RNAi的跨国巨头是罗氏。2019年11月初,Dicerna宣布与罗氏达成一项研究合作与许可协议,利用Dicerna公司专有的RNAi平台技术开发治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的创新疗法。

Dicerna是一家总部位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物制药公司,致力于利用其专有的RNAi技术平台开发治疗肝脏疾病和癌症的新疗法。此次合作将集中于DCR-HBVS的全球开发和商业化,这是Dicerna公司处于I期临床开发的一款研究性疗法。根据条款,罗氏将获得DCR-HBVS的全球独家研发和推广许可。而Dicerna将获得2亿美元的首期预付款,并且有资格在后期获得多达14.7亿美元的额外款项。

跨国制药巨头们对RNAi争先恐后的布局形势已经显现,而实际上,从1998年核酸干扰现象的发现,到2006年该项发现获得诺贝尔奖之后的两年,该领域曾经历过一次狂热,彼时默沙东曾斥资11亿美元收购Sirna Therapeutics,以及该领域龙头企业Alnylam也得到罗氏和武田十多亿美元的投入。

2008年国际金融危机,同时核酸干扰治疗技术发展早期也遇到一定的阻碍,一度导致多个跨国药企开始削减甚至退出该药物治疗的研发,2011年这一新兴治疗技术领域进入了低谷。

随着核酸干扰药物系统给药技术的突破和多个临床研究结果展示了优于其他类型药物的有效性和安全性,2018年,全球首款RNAi新药Onpattro在美国获批上市,是该领域的一次里程碑事件,整个领域重燃振奋。资本也开始回归RNAi领域。而全球第二款RNAi药物Givlaari也于上周获美国FDA批准,这无疑助推掀起RNAi领域的第二次投资热潮。

如今跨国药企也都重整旗鼓纷纷进入新的战略合作。对此,陆阳认为,未来跨国巨头在RNAi领域将会开展新一轮的竞争,无论是与RNAi公司合作还是直接收购,这种争先恐后布局RNAi是大势所趋。

中国RNAi前景可期

“我们中国在这方面落后了,原来2008年我回来时希望跟美国同步,但是到现在为止我们又远远被人落到后面了。”陆阳不无遗憾的告诉医药魔方,“在核酸干扰药物领域,我们圣诺制药在国际上也是能够排到第四、第五的,如果真讲实力的话可能Silence Therapeutics都不如我们强。因为我们得以在中美同时开展多项临床试验。”

圣诺制药是一家专注于RNAi新药开发的公司,其创始人兼CEO陆阳是该领域最早一批开拓者之一,一直从事分子医学研究和靶向药物研发创制。在创立圣诺制药之前,陆阳曾就职于诺华和Digene。2001年陆阳曾作为联合创始人与其前诺华同事共同创立了Intradigm,担任执行副总裁。Intradigm也是一家专注核酸干扰药物研发创制的生物技术公司,2006年出售并于2009年在伦敦上市。2007年,离开Intradigm的陆阳在美国成立圣诺制药(Sirnaomics, Inc.)。2008年,陆阳带着团队回到苏州,在苏州的BioBAY建立了其中国研发中心——苏州圣诺生物制药。

经过10余年发展,目前圣诺制药已有十多个核酸新药研发项目,在中国和美国处于临床前和临床试验(四项Open IND)阶段,治疗领域覆盖肿瘤和抗纤维化治疗。其领先候选药物STP705利用双靶标核酸抑制剂和多肽聚合物类纳米导入制剂,是我国首个具有自主知识产权的1.1类小核酸创新药物。已于2016年11月和2017年4月分别取得了美国FDA的IIa临床实验许可和中国CFDA的一期临床试验批文。

“我们算是在中国第一个获得1.1类核酸干扰药物被批准进入临床的。陆阳回忆道,“实际上我们当时突破了两大难关,第一个难关是中国之前根本就没有核酸干扰药物进入临床,可想而知要走出一条新路难度有多大。第二个难关是我们当时的原料药是在境外生产的,必须要突破法规限制才能在中国申报1.1类临床。而我们当时得到临床批准最主要的原因是那个时候国家监管部门已经开始改革鼓励创新,加之我们对自己的创新药充满信心。”

STP705目前正在美国开展治疗非黑色素瘤皮肤癌的临床二期试验;而下一组临床试验将围绕胆管癌和肝细胞癌展开。若研究证明单药有效,STP-705还将进行与免疫检查点抑制剂联合用药的探索。

“我们的适应症选择是有坚实基础的。皮肤癌是第一个局部用药,便于观察用药效果,并为我们下一阶段的肝细胞癌和肝胆管癌用药提供借鉴。我们设计的’一篮子’临床试验里面包括肝细胞癌、肝胆管癌、直肠癌肝转移和胰腺癌等四个临床指症一块作。其重要保证就是我们药物攻击的双靶点在这些肿瘤中都起着关键作用,而且我们的药物导入系统可以给药到达这些病灶。这项试验将在明年第二季度启动,其中包括三个已被美国FDA列为孤儿药的临床适应症。”陆阳透露。

圣诺制药的另一款siRNA产品STP-707也正准备在美国开展1期临床试验,拟通过全身给药开发适应症为肝癌,2021年圣诺制药将用该药做原发硬化胆管炎(PSC)的治疗。

“我们准备2022年申报STP705用于非黑色素瘤皮肤癌治疗的NDA。大概在2022年底或2023年我们的药会获批上市。但那也比人家差好几年了” 陆阳显然有些遗憾的表示。

回国11年来,圣诺制药已经获得了三次融资,分别是:2008年3月由苏州的元禾控股投资的A轮融资;2015年7月完成的由香港旋石资本领投的1000万美元的B轮融资;2018年6月和2019年4月完成的4800万美元的C轮融资,分别由广州的越秀产业基金领投和香港的华润正大生命科学基金领投。

据医药魔方了解,目前圣诺制药已经启动其新一轮融资中。陆阳透露,圣诺制药创始以来已经完成了将近7000万美元的融资工作。下一轮准备融资将作为圣诺制药上市前的最后一轮融资,为在国际金融市场上市做好资金准备。

陆阳对国内的核酸干扰药物未来持乐观的态度,他表示:“在应用多肽纳米核酸药物导入技术我们是全球领先的。用核酸干扰技术推动肿瘤药物开发我们目前也全球领先。”

据陆阳透露,目前圣诺制药在应用核酸干扰技术做肿瘤药物开发的关键在以下三点:第一,找到非常优秀的靶点,已经获得临床阶段认证的靶点。第二,如已经在临床上显示具备肿瘤治疗潜力的双靶点。第三,已经可以通过和免疫查点抑制剂的联用上有非常好的动物学试验结果。

“现在大家已经有一个共识:认为核酸干扰药物必定会成为靶向药物主力军之一。今天我们看的品种还很少,但5年后整个领域就会出现很多核酸干扰药物。在5年内我们将近有超过10个核酸干扰创新药出来” 陆阳表示 “而我们将继续深耕核酸干扰技术,为中国和世界各类临床需求提供核酸干扰创新药物。

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来源:医药魔方   作者:张铭

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