从最贵药物Zolgensma的数据操纵事件,探寻企业质量管理策略

医药 来源:动脉网

2019年5月24日,FDA批准了瑞士制药巨头诺华的Zolgensma(一种基因治疗药物),用于治疗2岁以下儿童的脊髓性肌萎缩症(SMA)。该药物被称为史上最贵药物,虽然只需一支,单次静脉注射就可以从遗传根源上治愈SMA,但一针210万美元的价格也将其推上舆论的风口浪尖。两个多月后,该药又因数据操纵问题被FDA通报。

2019年6月28日,Zolgensma的制造商AveXis Inc.(2018年诺华以87亿美元现金收购AveXisInc)向FDA通报了一个数据处理问题,该问题影响了提交FDA审查的生物制剂许可证申请(BLA)中动物试验的某些数据准确性。

虽然AveXis主动向FDA通报,但FDA指出AveXis在产品获批前已经知道这些数据有问题,却没有及时通知,直到产品获批后才通知FDA。FDA表示,诺华可能面临民事或刑事处罚,制造商有责任在上市申请中提交完整和准确的信息供FDA评估。如果蓄意将虚假数据作为新药申请的一部分提交,将是一种犯罪行为。

FDA于2019年7月24日至8月2日对AveXis的质控实验室进行检查,发布483表格,共有5个观察项,总结如下:

观察项1:未能彻底审查任何无法解释的差异,无论批次是否已经分发。

观察项2:实验室记录不包括确保符合既定规范和标准所需的所有试验、检查和化验的完整数据。如,称取小鼠重量(用于测定AVXS-101效价)天平设备编号未记录在日志中,也不打印输出,日志中的重量目前由人工记录。

观察项3:质控部门的职责和程序未得到充分遵守。如,负责GMP工作的员工直接向研发经理汇报,与“质量手册”第3版不符。

观察项4:实验室记录未包括试验的完整记录和标准化的实验室参考标准。

观察项5:未遵循既定的测试程序。如,SOP-346 3.0版“单剂量AVXS-101在SMN7小鼠模型中体内功能试验”,小鼠死亡日期部分被定义为“…动物首次减重xx%的日期…”。SOP-2682.0版“AVXS-101效价测定”,研究动物(至少隔xx天)称重直到研究结束……”小鼠没有每日称重,因此无法确定小鼠体重下降xx%的确切日期。

诺华于8月13日解雇了AveXis的首席科学官Brian Kaspar和研发高级副总裁Allan Kaspar,称他们需为此事件负责。他们要么亲自操纵数据,要么向下属施压。截止目前,诺华已为此解雇5人。

2019年9月24日,诺华在其网站上公布了其对FDA 8月2日发布的483表格的回复,重申对数据完整性和透明度的坚定承诺。此外还提供诺华内部两个阶段的调查结果,对观察项的详细解释,采取的纠正和预防数据完整性问题的行动措施。诺华CEO Vas Narasimhan自愿承诺,诺华的质量部门将在收到任何与数据完整性相关的可信指控后5个工作日内通知FDA。

大约2017年3月至2018年6月间,AveXis使用一种称为体内相对效价测定(IVRPA)的方法用于临床产品释放和稳定性试验。IVRPA用SMNΔ7小鼠测定不同批次的AVXS-101相对释放度和稳定性。SMNΔ7小鼠有一种类似SMA的基因突变,与没有突变的小鼠相比,其预期寿命大大降低。未经治疗的SMNΔ7小鼠将在出生后15天左右死于SMA样疾病。记录每只小鼠的死亡日期,并用这些死亡日期来评估每一组小鼠的平均生存天数,计算中位生存期,参照预先选择的参考标准,以相对效力百分比表示应答。IVRPA方法的可变性很大,应FDA要求,AveXis开发并验证了一种体外相对效价测定法,与体内验证性功能测定法一起,取代IVRPA,用于产品放行和稳定性测试。自2018年6月,即Zolgensma?获得批准前近一年,IVRPA未用于临床试验产品发布,也从未用于商业产品发布。

2019年3月14日,也就是IVRPA停止使用大约8个月后,AveXis高层首次了解到涉及IVRPA中使用的某些小鼠的数据操纵问题。AveXis的一名员工举报,两名AveXis的高级管理人员更改或指示他人更改从IVRPA获得的某些原始数据。这项指控主要涉及在IVRPA中使用的一些小鼠死亡日期的记录。

AveXis立即展开内部调查,由人事、质量和法律部门高管牵头,全面了解,评估指控真实性和数据操纵的潜在范围。在2019年3月26日联系到举报者后,Avexis认为这些指控值得进一步调查,并于2019年3月28日通知诺华。由于指控涉及两名创始人,且他们当时仍是AveXis的高管,2019年4月3日,Avexis聘请一家外部律师事务所对这些指控进行内部初步调查,以确保关键证据得到保存和有效收集。

诺华给FDA的回复中声称,由于受牵连的高管不愿合作并断然否认指控,拖延了调查,调查组花费了2000多个小时审查成百上千份手写和电子表格。发现差异时,技术专家需要评估差异,以确定它们是否对IVRPA研究结果、(药物)批放行决定和使用这些批次产生的临床数据产生影响。内部调查的第一阶段耗时39个工作日,在初步调查确认指控后,第二阶段,Avexis质量高管、QA、QC和诺华GxP(GMP, GCP, GLP等良好质量管理规范统称)合规部组成的团队于2019年5月8日启动不符合项调查,还聘请了独立的第三方CGMP顾问。

AveXis基于2019年6月27日生成的中期调查报告(NCR-1922)于2019年6月28日,通过网络向FDA告知指控和调查中期结果,并通过电话通知了首席临床审查员。还通知了所有已申请Zolgensma销售的地区监管机构,包括两个仍在申请中的地区监管机构。

诺华表示,体外相对效价测定法和体内功能性试验均得到验证,并作为评估释放和稳定性效力的试验纳入Zolgensma?的BLA中。IVRPA未作为商业产品发布测试或稳定性测试纳入BLA。2019年3月提出的指控仅涉及一项自2018年6月以来未用于临床产品发布目的的测试,且在BLA中未被确定为最终商业产品发布测试或稳定性测试。此外,调查期间发现的数据差异均未被确定影响最初的批放行决定。对基础数据的重新评估并没有将任何报告的规范内结果更改为规范外结果(即失败结果)。随后使用经验证的体外相对效力分析对所有受影响的临床开发批次进行的测试也一致证明,每个批次均符合相对效力规范。所以诺华认为指控对患者安全、产品功效或质量没有影响。

诺华向FDA承认,AveXis的质量文化不充分,由于缺乏GxP经验,对数据完整性和良好文档实践的重要性缺乏了解;由于缺乏强有力的控制和监督,文件异常现象未被注意到,此外还缺乏足够的培训和实时数据记录能力,以及针对GXP问题的升级处理策略。现在,诺华设立了一个新的数据完整性职位,负责监督研发生产活动产生的大量信息,还聘请了一名外部顾问来评估AveXis的数据完整性控制和实践。AveXis聘请了有经验的前诺华高级执行合规人员,将在AveXis实施诺华的全球质量管理体系(QMS),以促进AveXis进一步融入诺华。

FDA表示对Zolgensma继续上市保持信心,暂不改变对Zolgensma人类临床试验信息的积极评估。FDA会继续评估和认真对待制造开发过程中使用的产品测试数据的完整性问题。

最新消息,10月30日,诺华公司宣布FDA部分搁置诺华对SMA患者进行的AVXS-101鞘内临床试验(将药物注射到脊髓髓鞘内给药),因为在临床前动物试验中发现会造成背根神经节(DRG)单核细胞炎症,有时伴有神经元细胞体变性或丢失,但AVXS-101静脉给药不受影响,在美国仍然可用。

诺华表示在这项临床前动物研究中观察到的DRG炎症的临床意义尚不清楚,在之前的AVXS-101动物研究中也没有发现,彻底审查已有的人类安全数据未发现与感觉变化有关的不良反应,诺华会继续密切监察患者相关安全事件和继续推进AVXS-101静脉注射临床研究(IV期)。

Zolgensma在上市后的第一个季度销售额为1.6亿美元。

药物试验应该如何完整、正确的记录数据呢?

2018年12月,美国卫生和公共服务部食品药品监督管理局就数据完整性和药物CGMP依从性提供一份指南性质的问答。

FDA希望所有数据都是可靠和准确的,CGMP法规和指南允许用基于风险的和灵活的策略来预防和检测数据完整性问题。企业应根据对工艺的理解和技术和业务模型知识管理,实施有意义和有效的策略来管理其数据完整性风险。有意义和有效的策略应该基于对患者、工艺和产品风险的认识,考虑整个体系和控制的设计、操作和监管。管理层对这些策略的参与和影响对于预防和纠正可能导致数据完整性问题至关重要。管理层的职责是创造一种质量文化,让员工了解数据完整性是组织核心价值,鼓励员工识别并及时报告数据完整性问题。缺乏质量文化的管理支持,质量体系可能会崩溃。

法规对数据完整性的要求包括:

211.68:要求备份数据准确、完整,防止更改、意外删除或丢失,要检查计算机输出准确性

211.100和211.160:要求在执行同时记录,实验室控制科学合理

211.180:要求保留原始记录、真实副本或其他原始记录的准确复制

211.188、211.194和212.60(g):要求完整信息(所有测试的完整记录、所有测试的完整数据、所有数据的完整记录)。

211.22、211.192和211.194(a):要求审查生产记录和控制记录,并审查实验室记录的准确性、完整性和符合既定标准)。

211.182、211.186(a)、211.188(b)(11)和211.194(a)(8):要求记录检查、验证或审查

212.110(b):要求存储数据防止原始数据变化或丢失

考虑如何满足这些监管要求时,企业可以注意以下问题:

控制措施是否到位,以确保数据完整?

活动执行时是否记录在案?

活动是否归因于特定个人?

是否只有授权人员才能更改记录?

是否有数据变更记录?

是否对记录的准确性、完整性以及符合既定标准进行了审查?

从创建数据到记录保留期之后的处置,数据是否被安全保管?

FDA在指南中明确指出:

1)有关质量问题(如潜在的数据造假)的信息,无论获取信息的目的、方式或来源如何,必须根据CGMP质量体系对可疑的或更改伪造的记录进行全面调查,以确定事件对患者安全、产品质量和数据可靠性的影响;确定根本原因;并确保采取必要的纠正措施(见211.22(a)、211.125(c)、211.192、211.198、211.204和212.100),不可以在CGMP质量体系外进行非正式处理。

2)FDA鼓励企业通过调查确定问题范围和根本原因,对其潜在影响(包括对用于支持向FDA提交数据的影响)进行科学合理的风险评估,并实施管理战略,证明企业已有效地解决了问题,包括一个全球性的解决根本原因的纠正行动计划。这可能包括聘请一个第三方顾问,并将负责数据完整性的人员从可能影响企业CGMP相关或药物应用数据的职位上撤职;还可能包括改进质量监督、增强计算机系统、建立防止再次发生和解决数据完整性漏洞的机制(例如匿名报告系统、数据治理官员和准则)。

来源:动脉网

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