欧洲生物类似药概览

医药 来源:医药魔方 作者:Nesta

外面的世界很精彩,药品圈儿的武林争霸秀起来也很帅。纵览药界各路精英,能够将武功的硬核高仿做到极致的也只有这位成名于欧罗巴、近期美利坚通告不断的新生代人气大神了。不管是“以彼之道,还施彼身”的斗转星移、还是“不着形相,无迹可寻”的小无相功、再或是“感觉人生达到了巅峰”的乾坤大挪移,三大复制绝学全部信手拈来,正所谓 “社会真强者,人生大赢家,事了拂衣去, 深藏功与名”。

一、发展概况

在欧盟完善法律框架下建立的《生物类似药指南》于2005年正式生效,成为欧洲乃至全球生物类似药发展史上开天辟地的一刻, 在法规和药政层面上为欧洲生物类似药的注册开辟了道路。在随后十几年里,多个生物类似药如雨后春笋般在欧洲市场相继获批上市,节省了上百亿欧元的药费支出,带动了全球生物类似药的迅速发展,并为美国等全球其他区域市场在药政监管、市场调控等多个方面树立了榜样和标杆。同时全球经济危机自2007年袭击欧洲以来, 各国政府医药预算开支的压力陡然剧增,对生物类似药的推广应用态度更加积极,政策扶持力度不断加大,多方面因素共同保证了生物类似药在欧洲大陆星火燎原般地强劲发展。

2019-2024年全球生物类似药市场发展预测

全球生物类似药市场规模与发展速度预测

对于生物类似药的当下和未来,多家研究机构给出了发展速度和规模的预测。虽然数字不尽相同,但在生物类似药的全球市场发展速度一日千里这点上异曲同工。亚洲将成为欧美之外新的重要增长点,目前60亿美元左右的市场只是开端,30%以上的CAGR远非上限,领头羊欧洲市场目前规模已达30亿美元,2024年突破百亿的预测也即将上演。诗和远方并不遥远,理想和现实可以同样丰满。

二、注册概况

欧洲药品管理局(EMA)成立于1995年、总部位于荷兰首都阿姆斯特丹,负责欧盟28国以及冰岛、挪威和列支敦士登3个欧洲经济区(EEA)国家绝大多数生物类似药的审评。上市申请以集中程序(Centralised Procedure,CP)接受评估,由人用药品委员会(CHMP)给出技术审评建议,最终由欧盟委员会(EC)负责上市许可的最终批准。

EMA审评的生物类似药包括了:(1)属于集中程序强制范围的产品;(2)虽不属于强制范围但其参照药通过集中程序完成注册的产品;(3)参照药按照非集中程序进行注册,但由于产品特殊性进行EMA集中程序审评资格申请并获批的产品。属于强制集中程序审评范围的产品包括了通过以下技术获得的生物类似药:(1)DNA重组技术;(2)在包括哺乳动物转化细胞在内的真核生物和原核生物中通过基因控制表达生物活性蛋白;(3)杂交瘤单克隆抗体技术。而申请集中程序审评资格则需要产品符合以下条件:(1)涉及重要的治疗、科学或技术创新;(2)在欧盟层面上符合患者利益。

Sandoz的Omnitrope(重组人生长激素)于2006年成为EMA批准的首个生物类似药。截至2019年9月底,EMA累计批准生物类似药数量已达到62个,涵盖了胰岛素、人生长激素、单克隆抗体、非格司亭等9大生物产品种类,涉及16种具体的生物产品。与美国不同的是,胰岛素、人生长激素等部分产品被EMA明确归类为符合自身特质的生物药(包括参照药和生物类似药),而这些产品在美国均已以按化药NDA获批,进而导致生物类似药只能以ANDA和505(b)(2)途径获批。意识到分类不够准确的FDA已决定自2020年3月23日起将上述NDA转为BLA,未来产品将以生物药注册程序进行审批。

EMA批准生物类似药的品种分布

单抗类品种以27个的获批数量名列榜首,占到了获批总数的43.5%。非格司亭类产品获批数量为16个,以25.8%的占比紧随其后。其他种类产品获批数量均为超过5个,彼此之间差距不大。

EMA批准的生物类似药MA(上市许可)数量

从具体产品看,阿达木单抗共有10个MA(上市许可)获批,成为包含MA数量最多的产品。非格司亭和聚乙二醇化非格司亭紧随其后,一半产品获批MA数量不足3个,其中赖脯胰岛素只有一个MA获批。

从获批MA所属公司分布来看,62个MA分属于26个不同的MA holder,个别公司之间存在关联关系,如Sandoz和Hexal以及Teva和Ratio。Sandoz以13个MA(含Hexal两个)成为拥有获批MA数量最多的公司,遥遥领先于其他公司。Celltrion、Pfizer、Mylan、Amgen和Samsung五家公司为第二集团,MA数量在4-6个之间。部分产品存在一家公司申请多个MA的情况,如Sandoz名下拥有Hefiya、Halimatoz和Hyrimoz共三个商品名的阿达木单抗MA,Celltrion名下则拥有Truxima、Ritemvia、Blitzima以及Rituzena(已撤回)共四个商品名的利妥昔单抗MA。Sandoz的3个MA同时获批,其中2个为同时申报,而Celltrion则是在Truxima首先获批的情况下通过MA复制程序仅用时4个月便获批了另外3个MA。为覆盖适应症不同避开部分专利限制以及方便不同合作伙伴在各自市场进行销售都是造成此种一对多情况的原因。

从历年申报和获批数量看,年度最高MA申报数量为17个(2017年),年度最高MA获批数量为16个(2017, 2018)。MA申报主要集中在2015-2017年,获批则主要集中在2017和2018年。部分产品MA在申报后获批前或已获批后被各自公司以多种原因撤回,其中已获批后撤回的MA共有8个,撤回均为商业原因;审评过程中被撤回的MA共有10个,撤回原因多为实验数据不充分且短期内无法立即回复,个别公司在撤回MA完善补充后选择了重新申报,绝大多数MA不再或尚未再次申报,具体如下表所示。

已获批后撤回MA产品明细表

审评过程中撤回MA产品明细表

截至9月底,目前处于EMA审评状态下的生物类似药共有13个,其中单抗产品占到了一半以上,特立帕肽和利妥昔单抗各有3个产品,曲妥珠单抗有2个产品,其余产品各有1个。结合在审产品数量和各公司发布的相关报道,确认了绝大多数在审产品的相关信息,列表如下。

当前EMA在审生物类似药产品明细表

从已获批MA的具体审评时间看,最短的仅耗时129天,最长的耗时690天,分布在500-600天和300-400天区间内的产品数量最多,占比分别为35%和34%。审评天数小于300天的产品共有9个,均为复制型MA, 申报时所复制的MA已获批或提前提交处于审评状态中,例如以Grastofil为模板复制的Accofil 以及以Hyrimoz为模板复制的Hefiya。

已获批产品MA审评时间区间分布图

将复制型MA剔除,对各产品剩余MA审评时间进行平均值计算,得到了下表中的平均审评时间表,样本最多的产品涉及7个MA,而样本最小的产品仅有1个MA,在代表性上不及前者。其中由2个样本组成的人生长激素在所有产品中平均审评时间最长,为670天;而平均审评时间最短的产品为赖脯胰岛素,仅有1个MA样本。在所有单抗产品中,平均审评时间最短的为耗时394天的贝伐珠单抗(2个MA),平均审评时间最长的为耗时471天的阿达木单抗(7个MA)。

已获批产品MA平均审评时间图

三、产品概况

自2006年EMA批准首个生物类似药Omnitrope以来的十余年里,已获批的16种生物类似药里已有15种顺利登陆欧洲市场,其中最晚的是今年8月份在原研专利到期后刚刚上市的两个特立帕肽生物类似药Terrosa和Movymia, 唯一的例外是欧洲专利将于2022年到期的贝伐珠单抗。各类生物类似药的市场渗透在政府政策利好、民众认知提高等多方面因素的促进下不断增强,上市后短期内市场份额得到了迅速提高。

欧洲市场英夫利昔单抗生物类似药市场份额变化对比

以英夫利昔单抗为例,英夫利昔单抗是欧洲最早实现生物类似药上市的单抗类产品,首个生物类似药Remsima于2015年2月登陆欧洲市场,已有4年多时间,发展已经比较成熟。通过对比可以看出,在2016-2019年的时间里,欧洲各国的英夫利昔单抗生物类似药销量份额(基于IQVIA销量数据)都得到了不同程度的提高,其中在挪威、波兰等国上市之初便实现了快速渗透,而在其他一些国家的渗透则经历了循序渐进的过程。目前英夫利昔单抗生物类似药在绝大多数国家的份额均已达到了一半以上。同一产品在欧洲各国的渗透限于具体准入政策等环节的不同速度有所差异,但整体向好。

对目前已经上市的15种生物类似药2019年上半年在欧盟国家的市场销售情况进行了统计,从销售额来看,收入(含原研产品)处于1.2亿-19.3亿美元之间,阿达木单抗是唯一一个收入在10亿美元以上的产品;从仿制药渗透看,整体销量占比在5.5%-94.3%之间;从国家表现看,各个产品销量最大的前三位均为TOP5国家,从具体单品表现看,生物类似药最大销量占比为52.2%。以下分别对16种产品欧洲市场的具体情况进行介绍。

1. 聚乙二醇化非格司亭(PEG-filgrastim)

Amgen的原研产品Neulasta于2002年1月和8月在美国和欧洲相继获批,十几年来全球销售额不断增长,于2015年达到47.15亿美元的销售峰值,此后销售额开始逐年下滑,2018年全球销售额已降至44.75亿美元, 占到了Amgen全年销售额的20%,其中86%的收入来自于美国市场。Mylan的Fulphila和Accord的Pelgraz作为首仿于2018年7月和10月分别登陆美国和欧洲市场,此后多家生物类似药相继上市,2019上半年Neulasta受欧美两大市场生物类似药竞争影响销售额仅为18.35亿美元。

Neulasta历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了7个聚乙二醇化非格司亭生物类似药, 其中于2015年首个获批的Ristempa因商业原因被Amgen在2017年9月撤掉MA,其余6个中的4个已经自2018年10月以来相继上市,Coherus的Udenyca以及印度USV于今年6月刚刚获批的Grasustek两个产品暂未有上市报道。由Stada和Gedeon Richter合作的该产品生物类似药继2016年底因数据完整性问题申请撤回后于今年第二次在审评阶段撤回,计划于2021年补充数据后再次申报。当前共有1个该产品生物类似药处于EMA审评过程中,于今年9月份新增。

EMA已批准聚乙二醇化非格司亭生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为2.1亿美元,销量为27.6万支,59%来自于零售渠道。因该产品生物类似药于去年年底才进入市场,销量占比仅为15%,其中Pelmeg和Pelgraz两个产品销量份额排名生物类似药前两位,分别为10.5%和2.3%。法国(33.9%)和德国(23.1%)排名国家销量份额前两位,两者份额之和已经占据了整个欧盟国家市场的57%。

2. 非格司亭(Filgrastim)

Amgen的原研产品Neupogen于1991年2月和3月在美国和欧洲(首先在英国)相继获批,上市后全球销售额在起伏中总体呈上升趋势,于2013年达到13.98亿美元的销售峰值,此后销售额开始逐年下滑,2018年全球销售额已降至3.65亿美元,其中61%的收入来自于美国市场。Teva的生物类似药于2008年在欧洲首家获批,Sandoz的Zarxio则成为351(K)途径下首个在美国获批的生物类似药。近年来多家仿制药公司的产品陆续登陆美欧市场,2019上半年Neupogen销售额仅为1.48亿美元,预计全年销售额将降至3亿美元以下

Neupogen历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了9个非格司亭生物类似药,Tevagrastim、Ratiograstim、Biograstim和Filgrastim ratiopharm四个产品均来自Teva,实为采用不同商品名的同一产品,于2008年9月最早获批,随后获批的Filgrastim Hexal 和Zarzio均来自于Sandoz,此外另外三个生物类似药分别来自于Hospira、Apotex和Accord。Filgrastim ratiopharm和Biograstim分别于2011和2015年因商业原因被Teva主动撤掉,Accord之后近五年来尚未有新的非格司亭生物类似药获批。

EMA已批准非格司亭生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为2.2亿美元,销量为404万支, 60%来自于医院渠道。生物类似药销量已接近95%,其中Sandoz的Zarxio以40%的份额排名市场榜首,Accord的Accofil(23.6%)和Pfizer的Nivestim(19.6%)紧随其后,三家之和占到了整个欧盟市场量的近85%。法国、英国和意大利排名国家销量份额前三位,分别为17.3%,15.8%和13.8%,彼此之间差距不大。

3. 依那西普(Etanercept)

该产品原研为Immunex,Wyeth在1997年获得了该产品的销售授权许可。此后Immunex在2002年被Amgen收购,而Wyeth则在2009年被Pfizer收购,几经周折最终Amgen独家持有北美区销售权,而北美区以外销售权则归属于Pfizer。2005年Enbrel在日本市场上市,Pfizer与Takeda按照协议共同销售该产品,不过该协议将于2019年11月底终止,自12月起Pfizer将成为日本市场独家销售商,Enbrel将重回双雄并举的状态。

Enbrel于1998年和2000年在美国和欧洲相继获批, 上市后全球销售额持续增长,于2016年达到92.53亿美元的销售峰值, 此后销售额开始逐年下滑,2018年全球销售额已降至74.76亿美元,其中64%的收入来自于美国市场。

Sandoz和Samsung的首仿生物类似药Erelzi和Benepali 于2016年分别在美国和欧洲获批。受限于专利限制,依那西普生物类似药在美国一直没有上市,根据今年8月份的最新诉讼结果,Enbrel美国专利将进一步延长至2029年,跨越34年的保护期开创了前无古人后可能也无来者的历史壮举。而在欧洲市场,首仿在2016年获批后1个月就实现了上市。2019上半年Enbrel全球销售额为35.32亿美元,69%来自于美国市场。

Enbrel历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了2个依那西普生物类似药,分别为Samsung的Benepali和Sandoz的Erelzi,两者均在获批后不久即在欧洲市场上市。占据市场销量份额近四成的Benepali自上市后销售额逐年提升,2018年和2019年上半年销售额已分别达到4.85亿美元和2.44亿美元。

EMA已批准依那西普生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为9.4亿美元,销量为460万支,54%来自于零售渠道, 仿制药销量占比为45.6%。原研产品Enbrel占据了一般以上的销量份额,Benepali以37.7%的份额紧随其后, Erelzi的份额只有7.8%。德国、英国和法国排名国家销量份额前三位,分别为20.7%、18.8%和13.1%,三者之和已超过市场量的一半。

4. 阿达木单抗(Adalimumab)

Abbvie的原研产品Humira于2002年12月和2003年4月在美国和欧洲相继获批。作为全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体,Humira自上市以来凭借着良好的临床疗效以及全球十余个适应症的陆续获批不断上量,加之原研公司不断提高产品价格,Humira全球销售收入不断攀升,刷新着一个又一个记录,首年破亿、3年破10亿、7年破50亿、11年破100亿,在截至2018年底16年的销售周期中累计全球销售额已经突破了1300亿美元,2018单年最高销售额距离200亿美元大关仅有一步之遥,成为了当之无愧的药王。作为Humira全球最大市场的美国销售收入也在2018年悄然超越了136亿美元,收入占比在2011年触底反弹后重新达到了近七成的新高,仅次于上市元年。Amgen的Amgevita 作为首仿分别在2016年9月和2017年3月在美国和欧洲获批, 受到欧洲市场竞争的影响,Enbrel2019年上半年全球销售收入为70.08亿美元。

Humira历年全球销售额(亿美元)

原研Abbvie围绕Humira布局了百余个专利,谁敢来挑随便从里面就拿出几十个,想想就让人头痛,诉Amgen拿出了61个,诉BI拿出了74个,多方拉锯战烽烟四起。随着时间的推移,最终巨头们各让一步达成和解,原研选择了弃欧洲保美国的策略,使得生物类似药在2018年10月即进入了欧洲市场,为美国赢取了5年宝贵的续命时间,生物类似药最早只能于2023年1月才可在美上市。按照谁先服软谁早上原则(BI例外),Amgen等9家公司的美国和解上市时间被分布在了2023年1月至12月,也算皆大欢喜。

Humira欧美市场专利诉讼和解概况

截至2019年9月底,EMA共批准10个阿达木单抗生物类似药 (美国4个), 其中Sandoz一家拥有3个商品名下的同一产品,Fresenius和Amgen各有2个,另外3个分属于Mylan、Samsung和BI。因商业原因,BI的Cyltezo以及Amgen的Solymbic两个产品的MA分别在2019年1月和6月被主动申请撤掉。生物类似药自2018年10月开始登陆欧洲市场,全部5家持有MA的公司产品均为在市销售状态。

EMA已批准阿达木单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为19.3亿美元,销量为422.5万支,55%来自于零售渠道,因生物类似药上市时间较短,销量占比仅为20.9%。原研产品Humira占据了近八成的销量份额,生物类似药中份额最大的Imraldi和Amgevita仅为8.9%和8.3%,三家之和占到了整个欧盟市场的96%。Biogen季度报显示2019上半年阿达木单抗生物类似药欧洲市场销售收入为0.83亿美元,Amgen未具体单独公布。英国、德国和法国排名国家销量份额前三位,份额分别为19.4%,18.5%和16.3%,三国之和已超过市场量的一半。

5. 贝伐珠单抗(Bevacizumab)

Roche的原研产品Avastin于2004年2月和12月在美国和欧洲(首先在瑞士)相继获批,上市后全球销售额在起伏中总体呈上升趋势,于2018年达到68.49亿瑞士法郎(约合70亿美元)的销售峰值, 预计未来销售额将开始逐年下滑,2018年全球销售额中26.6%的收入来自于欧洲市场,美国市场份额为42.4%。

Amgen的Mvasi于2017年9月和2018年1月分别在美国和欧洲首家获批,Pfizer的Zirabev则在2019年2月和6月分别在欧洲和美国获批,目前欧美市场只有上述两家的生物类似药产品获批。Mvasi在诉讼未有定论的情况下于今年7月率先在美国市场上市, 受限于专利,欧洲市场暂无生物类似药上市。2019年上半年Avastin销售额为36.59亿瑞士法郎(约合37亿美元),25.1%来自于欧洲市场。

Avastin历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底, EMA共批准了2个贝伐珠单抗生物类似药 (与美国一致), 分别为Amgen的Mvasi和Pfizer的Zirabev,获批时间为2018年1月和2019年2月,预计最早将于2022年Avastin欧洲专利到期后上市。Samsung与Merck合作的生物类似药MA刚刚于2019年7月份被EMA接收审评。

EMA已批准贝伐珠单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为6.9亿美元, 销量为74.9万支,93%来自于医院渠道,法国、意大利和德国排名国家销量份额前三位,占比分别为19.5%, 17.5和15.1%,三国之和已超过市场量的一半。

6. 曲妥珠单抗(Trastuzumab)

Roche的原研产品Herceptin于1998年9月和1999年7月在美国和欧洲(首先在瑞士)相继获批,上市后全球销售额保持持续增长,于2017年达到70.14亿瑞士法郎(约合71亿美元)的销售峰值, 预计未来销售额将开始逐年下滑。2018年全球销售额为69.82亿瑞士法郎,其中26.5%的收入来自于欧洲市场,美国市场份额为41.7%。

Mylan的Ogivri和Samsung的Ontruzant分别于2017年12月和2017年11月分别在美国和欧洲首家获批。2019年7月,美国当前五个已获批的曲妥珠单抗生物类似药中最晚获批的Kanjinti在诉讼尚未有定论的情况下由Amgen在美国首家上市(目前唯一一家),Samsung的Ontruzant则于2018年3月由合作伙伴Merck在欧洲首家上市。2019年上半年Avastin销售额为32.64亿瑞士法郎(约合33亿美元),受生物类似药竞争,欧洲市场销售额占比进一步下滑至17.4%。

Herceptin历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了5个曲妥珠单抗生物类似药 (与美国一致),分别来自Samsung、Celltrion、Amgen、Pfizer和Mylan, 获批时间集中在2017年底至2018年底一年的时间内。目前五家公司的生物类似药在欧洲市场均为在市销售状态。值得一提的是复星旗下复宏汉霖的曲妥珠生物类似药MA刚刚于2019年6月份被EMA接收审评,造就了中国制造的历史性时刻。此外来自Prestige BioPharma的生物类似药Tuznue目前也处于EMA审评过程中。

EMA已批准曲妥珠单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为8.1亿美元, 销量为93.1万支, 95%来自于医院渠道,生物类似药占比已接近40%。Herceptin扔占据6成的市场份额, Merck的Herzuma(16%)和Amgen的Ontruzant(14.2%)排名生物类似药销量前两位,两家占比已超过市场总量的30%。意大利、法国和英国排名国家销量份额前三位,占比分别为19%, 15.8%和14%,三国之和已接近市场量的一半。

7. 利妥昔单抗(Rituximab)

Roche的原研产品Mabthera/Rituxan( 分别用于欧洲和美国市场)于1997年11月在美国和欧洲(首先在瑞士)相继获批,上市后全球销售额保持持续增长,于2017年达到73.88亿瑞士法郎(约合75亿美元)的销售峰值, 预计未来销售额将开始逐年下滑。2018年全球销售额为67.52亿瑞士法郎(约合69亿美元),其中26.5%的收入来自于欧洲市场,美国市场份额为13.6%。

Celltrion的Truxima于2017年2月和2018年11月分别在欧洲和美国首家获批。因专利问题,Truxima 和今年7月刚刚获批的Pfizer的Ruxience尚未在美国市场上市,Celltrion和美国市场合作伙伴Teva已与原研Roche达成和解协议, 具体和解条件未知。Truxima于2017年由Celltrion合作伙伴Mundipharma在欧洲首家上市。2019年上半年Mabthera/Rituxan全球销售额为33.39亿瑞士法郎(约合33.6亿美元),受生物类似药竞争,欧洲市场销售额占比进一步下滑至9.7%。

Mabthera/Rituxan历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了6个利妥昔单抗生物类似药, 4个来自于Celltrion,为同一产品的不同商品名,其中Rituzena因商业原因已被Celltrion将获批MA撤掉,另外2个来自于Sandoz,目前两家公司的生物类似药均已在欧洲上市。与Mylan合作该产品生物类似药的波兰公司Mabion的MA已于去年7月被EMA接收,目前处于审评过程中。


EMA已批准利妥昔单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为7.1亿美元,销量为76.2万支, 96%来自于医院渠道,生物类似药占比已达到60%。Truxima和原研产品Mabthera均占据了约40%的市场份额,Rixathon份额约为20%。法国、英国和德国排名国家销量份额前三位,占比分别为17.4%, 16%和15.4%,三国之和已接近市场量的一半。

8. 英夫利昔单抗(Infliximab)

该产品原研公司为Centocor,Mitsubishi Tanabe于1993年获得了日本市场的独家销售权,Schering-Plough 在1998年获得了该产品除美国、日本及部分远东国家以外区域的独家销售授权许可。此后Centocor在1999年被J&J收购,而Schering-Plough 则在2009年被Merck收购,几经周折最终J&J与Merck与2011年就产品归属权达成协议,规定Merck仅保留欧洲、俄罗斯和土耳其三大区域的销售权,将此前持有的全球其余市场的独家销售权归还J&J,同时与J&J平分在保留的三大区域市场的销售利润。

Remicade于1998年8月和1999年8月分别在美国和欧洲获批,上市后全球销售额持续增长,于2014年达到99.64亿美元的销售峰值, 此后销售额开始逐年下滑,2018年全球销售额已降至64.93亿美元,其中63%的收入来自于美国市场。2019年上半年,Remicade来自J&J和Merck的收入分别为22.09亿美元和2.21亿美元。

Celltrion的Inflectra于2016年4月和2013年9月分别在美国和欧洲首家获批,在欧洲同时首家获批的还有Celltrion用另一商品名注册的Remsima, Inflectra和Remsima实为同一产品的不同商品名,两者均与2015年2月在欧洲上市,前者由合作伙伴Pfizer在欧洲市场销售,后者由Celltrion其余合作伙伴销售,而在美国市场只有唯一商品名Inflectra存在,由Pfizer独家进行销售,产品于2016年11月在美国上市。

Remicade历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底, EMA共批准了4个英夫利昔单抗生物类似药 ,分别来自Celltrion、Pfizer、Samsung和Sandoz,后两家产品分别在2016年5月和2018年5月获批。目前五家公司的生物类似药在欧洲市场均为在市销售状态。来自Amgen的生物类似药ABP-710出于战略调整原因已于今年5月份撤回。

EMA已批准英夫利昔单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为8.8亿美元,销量为218.9万支,88%来自于医院渠道,生物类似药占比为64%。原研产品Remicade销量仍位居第一, 占比已降至36%, Inflectra和Remsima紧随其后,份额分别为31.6%和26.1%, 三个产品之间的差距已经很小。法国、英国和德国排名国家销量份额前三位,占比分别为22.7%,16.1%和13.8%,三国之和已超过市场量的一半。

9. 特立帕肽(Teriparatide)

EliLilly的原研产品Forsteo/Forteo (分别用于欧洲和美国市场)于2002年11月和2003年6月在美国和欧洲相继获批,上市后全球销售额保持持续增长,于2017年达到17.49亿美元的销售峰值,预计未来销售额将开始逐年下滑。2018年全球销售额为15.76亿美元,其中48%的收入来自于美国市场。

原研品在美国以NDA化药获批,而非BLA生物药,所对应的相应为化药ANDA而非生物类似药。目前原研品在橙皮书上只剩1个装置专利,将于2025年3月到期,先后有Teva、Apotex和Pfenex进行了专利挑战。从目前情况看, Pfenex未被诉,其505(b)(2)NDA很有希望在Goal date 2019年10月7日获批,但为了获得A类治疗等效的资格进而在药房层面能够自动替换,Pfenex计划进行的补充临床很有可能将影响其首家上市。而在欧洲市场,该产品仿制药被明确定义为生物类似药,在应用专利于2019年8月过期后,目前已经获批的Stada和Gedeon Richter已分别上市了各自产品Movymia和Terrosa(两家为战略联盟,Stada授权获得该产品销售权,Movymia和Terrosa实为不同商品名的同一生物类似药)。该产品过去12个月欧洲市场销售额为2.77亿美元。

Forsteo/Forteo历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了2个特立帕肽生物类似药,如上所述分别来自Gedeon Richter和Stada, 两家产品均于2017年1月获批,目前为在市销售状态。前述Pfenex与合作伙伴Alvogen的产品 PF708 已经于2019年5月活的EMA接收审评,未来将由合作伙伴Theramex负责该产品获批后的欧洲市场商业化销售。西班牙公司Rovi将在西班牙销售来自Teva的特立帕肽产品Tetridar, 该产品通过化学合成获得,与上述其他生物产品不同,也并未通过CP程序在EMA进行注册。此外还有另外两家的特立帕肽生物类似药处于EMA审评过程中。

EMA已批准特立帕肽生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为1.3亿美元,销量为36.5万支, 88%来自于零售渠道,仿制药于今年8月份登陆欧洲市场。西班牙、意大利和法国排名国家销量份额前三位,占比分别为28.1%,23.5%和16.9%,三国之和已接近整个欧盟市场销量的70%。

10. 甘精胰岛素(Insulin Glargine)

Sanofi的原研产品Lantus于2000年4月和6月在美国和欧洲相继获批,十几年来全球销售额不断增长,于2015年达到63.9亿欧元的销售峰值,此后销售额开始逐年下滑,2018年全球销售额已降至35.65亿欧元(约合42.1亿美元),其中45%来自于美国市场,19.2%来自于欧洲市场。2019上半年Lantus销售额下滑至为15.32亿欧元,其中美国和欧洲市场占比分别为37%和19.5%,同比下降分别为35.2%和16.1%。持续的下滑也是原研加快了将患者群从Lantus向另一个长效甘精胰岛素产品Toujeo转移的脚步。

该产品虽然为胰岛素,但Lantus在美国以1类NDA获批,限于胰岛素的特殊性质,无法按照常规的ANDA申请途径注册,于2006年12月由Eli Lilly在美国首仿上市的Basaglar通过505(b)(2)途径获批,为5类NDA。为了进一步规范产品分类,FDA规定自2020年3月23日起, 所有已经获批的胰岛素和重组人生长激素产品将会由NDA转为BLA,未来产品将以生物药注册程序进行审批。目前除Basaglar外,Merck的Lusduna已在美国市场获得临时性批准,但Merck因成本问题已在2018年底决定停止该产品后续注册及商业活动。除此以外,Mylan和Biocon合作的 Semglee于9月初再次收到FDA的CRL,同时与Sanofi的诉讼也仍在进行中,将于2020年1月再次开庭。在欧洲市场,Eli Lilly产品以生物类似药首仿获批,以商品名Abasaglar于2015年在欧洲上市。

Lantus历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了3个甘精胰岛素生物类似药,分别来自Eli Lill、Merck和Mylan。如前所述,Merck该项目已终止,其产品Lusduna的MA已于2018年10月底撤回,另外两家均为在市销售状态。

EMA已批准甘精胰岛素生物类似药

数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为6.7亿美元, 销量为6401.8万支,88%来自于零售渠道,生物类似药占比不足15%。原研产品销量仍位居第一,占比在八成以上,优势比较明显, Eli Lilly的Abasaglar份额为13.7%,Semglee份额还比较有限。德国、法国和西班牙排名国家销量份额前三位,占比分别为21.5%,16.9%和14.3%,三国之和已超过市场量的一半。

11. 赖脯胰岛素(Insulin Glargine)

Eli Lilly的原研产品Humalog于1996年6月和1995年11月分别在美国和欧洲(首先在瑞士)获批,二十多年来全球销售额不断增长,于2018年达到29.96亿美元的历史销售最高点,其中60%来自于美国市场,预计未来销售额将开始逐年下滑。2019年上半年Humalog全球销售额为14.08亿美元,多方面因素造成收入同比下降了10%,仿制药竞争造成的影响相对较低。

与甘精胰岛素相反,该产品的原研和首仿调换了位置。Sanofi的产品成为了欧美两个市场的首仿,也是目前唯一获批的仿制药(美国为505(b)(2)5类NDA), Admelog和Insulinlispro Sanofi于2018年先后在美国和欧洲市场首家上市,两个产品2018年总收入为0.93亿欧元。

Humalog历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底, EMA只批准了唯一一个来自于Sanofi的赖脯胰岛素生物类似药,目前暂无其他赖脯胰岛素生物类似药处于审评过程中。

EMA已批准赖脯胰岛素生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为2.4亿美元, 销量为2595.4万支,96%来自于零售渠道,生物类似药占比仅为5.5%,原研产品优势比较明显。德国、意大利和法国排名国家销量份额前三位,占比分别为31.9%,19%和11.3%,三国之和已超过市场量的60%。

12. 促卵泡素α(Follitropin Alfa)

首先在这里再科普一下两个默克的区别,一般我们说的德国默克为Merck KGaA,美国默克为Merck & Co, 美国默克仅可在北美区使用Merck标志,在北美之外的业务经营,须以默沙东(Merck Sharp &Dohme或 MSD Sharp & Dohme)的名义进行;德国默克可以在北美区以外使用Merck标志,但其北美区业务只能以EMD (Emanuel Merck, Darmstadt首字母缩写)的名义开展。

促卵泡素α的原研产品GONAL-f来自于德国默克,于1997年9月和1994年8月分别在美国和欧洲(首先在芬兰)获批,二十多年来全球销售额在曲折变化中总体呈现上升趋势,于2016年达到8.41亿欧元(约合7.53亿美元)的历史销售最高点,预计未来销售额在短期内不会剧烈下滑。2019年上半年GONAL-f全球销售额为3.59亿欧元,同比略有增长。美国市场目前只有原研产品一家在市销售,另外也只有美国默克一家在销售同类产品促卵泡素β。

GONAL-f历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底, EMA共批准了2个促卵泡素α生物类似药,分别为来自Theramex的Ovaleap和GedeonRichter的Bemfola。Theramex在2010年被Teva收购,又被Teva在2018年初出售给CVC Capital Partners,Bemfola则由Gedeon Richter通过收购瑞典生物科技公司Finox得到。两家均为在市销售状态,其中Bemfola于2014年首家在欧洲上市。

EMA已批准促卵泡素α生物类似药一览

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为1.2亿美元,销量为86.8万支,80%来自于零售渠道,生物类似药占比已超过一半。Gedeon Richter和原研Merck的份额差距不大,均在40%以上,Theramex排名第三,份额不足10%。法国、西班牙和意大利排名国家销量份额前三位,占比分别为28.7%,15.4%和10.4%,三国之和已超过市场量的一半。

13. 阿法依伯汀/依泊汀α(Epoetin Alfa)

作为Amgen的生物药开山之作,该产品的研发历程充满了曲折,在取得成功的同时也付出了不小的代价。1985年,J&J在项目濒临破产时的雪中送炭(chen huo da jie)注资为自己赢得了美国(肾脏透析贫血症以外适应症)和除中国、日本(授权给最初投资者日本麒麟)以外全球其余市场(无适应症限制)的商业化销售权利。Amgen在美国以Epogen商品名销售,J&J则在美国和其他市场分别以Procrit和Eprex/Erypo的商品名进行销售。

该产品于1989年6月和1988年8月分别在美国和欧洲(首先在法国)获批,距今已有30年历史。有三家共同销售的原研产品销售额自上市以来保持持续增长,于2002年达到历史销售峰值65.3亿美元, 此后开始逐年下滑,2018年三家原研产品总销售收入已降至19.98亿美元。美国市场只有辉瑞一家的生物类似药Retacrit获批,该产品于2018年11月在美国上市,2019年上半年销售额为0.44亿美元。在欧洲市场,生物类似药于2007年9月上市。

阿法依伯汀原研产品(Amgen+Kyowa+J&J)

历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了3个阿法依泊汀生物类似药,分别为来自Medice的Abseamed、Hexal的EpoetinAlfa Hexal 和Sandoz的Binocrit ,三个产品实质上均来自于Sandoz,其中Medice为Sandoz销售合作伙伴, Hexal则为Sandoz的子公司。三家产品于2007年8月获批后同年登陆欧洲市场,首先在德国上市,目前均为在市销售状态。


EMA已批准阿法依泊汀生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为2.9亿美元,销量为575.5万支,77%来自于医院渠道,生物类似药占比已超过70%。Sandoz以65.7%的市场份额领跑市场,J&J紧随其后,份额不足30%,Medice排名第三,份额仅有6%。意大利、德国和西班牙排名国家销量份额前三位,三者之和已超过市场量的70%。

14. 依泊汀ζ(Epoetin Zeta)

依泊汀α和依泊汀ζ都是由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生的重组人促红细胞生成素(rhEPO),依泊汀ζ是原研药依泊汀α的生物等效物,两者氨基酸序列相同,碳水化合物构成相似,仅糖型有微小差别。研究表明,依泊汀ζ与依泊汀α皮下注射给药在临床疗效方面相当。该产品未在美国市场注册,欧洲市场注册的依泊汀ζ生物类似药与依泊汀α生物类似药一样, 均以J&J的Eprex/Erypo为参照药。

截至2019年9月底, EMA共批准了2个依泊汀ζ生物类似药,分别为Pfizer的Retacrit (在美国为依泊汀α的商品名)和Stada的Silapo。2006年11月, Hospira与Stada达成协议获得Stada子公司Bioceuticals名下该产品的欧洲市场(德国为非独家)以及美加市场的独家销售权。Retacrit和Silapo均于2008年在欧洲市场上市,该产品也是Hospira和Stada各自在欧洲市场获批和上市的第一个生物类似药。Pfizer年报显示, 2018年Retacrit在欧洲发达国家(西欧+北欧)的收入为0.32亿美元,2019年上半年该地区收入为0.38亿美元。

EMA已批准依泊汀ζ生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为1.3亿美元,销量为213万支,72%来自于医院渠道,Pfizer的Retacrit占据了近90%的销量份额。意大利、德国和法国排名国家销量份额前三位,意大利以超过60%的份额领跑欧洲,三国之和已接近市场量的90%。

15. 依诺肝素钠(Enoxaparin Sodium)

Sanofi的原研产品Clexane/Lovenox于1993年3月和1987年4月分别在美国和欧洲(首先在法国)获批,上市后全球销售额持续增长,于2009年达到42.43亿美元的销售峰值, 此后销售额开始逐年下滑。受美国市场仿制药和欧洲市场生物类似药的竞争影响,2018年原研产品全球销售额已降至14.65亿欧元(约合17.3亿美元)美元,其中59%的收入来自于欧洲市场,美国市场收入仅为0.38亿欧元,占比不足3%,只有新兴市场收入实现了一定的增长。2019年上半年原研产品全球销售额为6.9亿欧元(-9.9%)。

Lovenox在美国以新化学实体1类NDA获批,与胰岛素和人生长激素产品一样并未按照BLA进行申报,对应的同样为ANDA化药仿制药。Sandoz的首仿产品于2010年登录美国市场,截至2019年上半年底,除原研产品外共有Sandoz等6家仿制药在市销售该产品,原研产品市场份额已萎缩至10%。

Clexane/Lovenox历年全球销售额(亿美元)

截至2019年9月底,EMA共批准了2个依诺肝素钠生物类似药,分别为Pharmathen的Thorinane 和Techdow的Inhixa。因为该产品不在强制必须采取CP程序在EMA审评注册的范围内,所以在CP注册程序之外,多家公司通过NP和DCP也获得了依诺肝素钠生物类似药的MA,实现了欧洲市场特定国家的销售。

Techdow即我国的天道药业,为了进入欧洲市场,天道分别在2012年和2013年与注册公司SciencePharma和Pharmathen签订了合作注册协议,分别由两家注册公司作为持有人在保加利亚和欧盟进行Neoparin和Thorinane的MA申请。同时为了便于天道医药的制剂产品在欧盟以外地区的宣传与推广,双方约定申请了另外一份上市许可(Inhixa 上市许可),持有人为天道瑞典。2016年三个MA获批, Neoparin率先在波兰上市,成为该产品欧洲首仿。此外, 西班牙公司Rovi于2017年9月首先在德国上市了依诺肝素生物类似药,随后在英、意、西、法等多国上市,目前已完成欧洲25国的DCP注册,2018年取得了0.3亿欧元的销售额。2019年3月,法国公司Venipharm宣布与中国南京健友合作的依诺肝素生物类似药已通过DCP程序(英国、德国、西班牙和瑞典)在欧洲获批。

EMA已批准依诺肝素钠生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为7.5亿美元,销量为高达2亿支, 53%来自于零售渠道,生物药占比约25%。原研产品占据了近75%的销量份额,遥遥领先于排名第二和第三的Techdow和Rovi,两家公司的生物类似药产品份额均不足10%。意大利(20.5%)、德国(17.5%)和法国(13.9%)排名国家销量份额前三位,三国份额之和已超过市场量的50%。

16. 重组人生长激素 (Somatropin)

重组人生长激素的历史可以追溯到上世纪70年代, 创立于1976年的Genentech公司于1979年首次生产成功后于1981年开始临床并于1985年在美国成功获批该产品,通过DNA重组技术得到的Protropin成为继重组人胰岛素后在美获批的第二个基因重组人用药。虽然Protropin并不完美,有着抗体产生率高、纯度低进而影响治疗效果的缺点,但其成功了迈出了历史性的一步,进而带动了后续DNA重组技术合成人生长激素的发展,多个同类产品在随后陆续登陆欧美市场。

作为欧洲首个以生物类似药途径获批的产品,Sandoz的Omnitrope具有划时代的意义,然而获批过程并非一帆风顺,好在波折过后终于时势造英雄般修成正果。在美国市场和欧洲市场,先后由于注册途径问题受到FDA审评的延迟以及欧盟对MA授予的拒绝,通过将FDA告上法庭,Omnitrope最终于2006年5月以505(b)(2)途径获批5类NDA,而在欧洲市场,Sandoz接受了EMA和欧盟建议,于2004年7月重新提交了MA申请,最终以生物类似药途径顺利于2006年4月获批MA。

目前美国和欧洲市场存在着来自Pfizer、Roche、Lilly等多家公司的重组人生长激素产品,获批时间均早于Omnitrope,美国市场这些产品均按照505(b)新药途径获批,而在欧洲市场多在生物类似药途径正式实施前采用非集中审评程序完成了注册。在Omnitrope以CP程序获批后,欧洲仅有德国Biopartner一家于2006年采用相同程序获得MA批准,已于2012年因商业原因申请撤回了MA。

EMA已批准重组人生长激素生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为4.2亿美元, 销量为高达324.1万支,62%来自于医院渠道。Genotropin占据了62.3%的销量份额,遥遥领先于排名第二的Omnitrope(12%)。西班牙(35.8%)、 意大利(15.8%)和英国(11.2%) 排名国家销量份额前三位,三国销量之和已超过市场量的60%。

四、研发周期

生物产品本身结构复杂,加之需要进行各类临床试验研究的缘故,生物类似药的研发周期和投入远远高于小分子化药仿制药。不同种类生物类似药在临床要求上都不尽相同,进而造成了时间和成本的差异,即便就同一产品而言,不同厂家的生物类似药在临床方案设计上也并非完全一致。一般来说单个生物类似药的研发成本多在1亿美元以上,而当下最为火热的单抗类生物类似药的研发周期绝大多数都在5年以上,甚至部分产品仅临床试验一个环节就要耗费4年以上的时间。

以下列出了部分欧洲市场生物类似药产品的研发周期基本概况,便于大家结合实例进一步了解。

Mylan的Fulphila和Cinfa的Pelmeg均为原核表达产品聚乙二醇化非格司亭生物类似药,该产品按照EMA的阐述可以通过理化、功能、药代动力学和药效动力学等方面的比较研究推论出临床疗效的相似性与否,不需要单独在进行临床疗效研究。Cinfa按照此思路在健康人群里进行了两个临床1期研究并将相应的数据用于最终申报,而Mylan则为Fulphila设计了1个I期和1个III期临床试验,在数据上更为丰富,但耗时更多。两者方案虽不相同,但都在符合EMA要求的条件下最终顺利获批。

同为单抗产品的Zirabev和Imraldi因产品特点不同在临床方案设计上也存在一定差异,Imraldi的I期与III期临床试验同步进行,节约了大量的时间,同时还进行了两种包装形式下产品安全性等参数的研究,从I期临床开始到正式向EMA申报仅耗时2年;Zirabev相对更加繁琐,仅III期临床就耗费掉了2年半的时间,从I期临床开始到正式向EMA申报共用时4年。

结构更为简单的小分子多肽产品特立帕肽在临床试验方面仅在54名健康人中进行了其与原研参照药的药代动力学研究用于申报并顺利获批。

从上述例子不难看出,产品的结构与机理越简单,临床试验的要求也就越低,设计更为简单,耗时也更少。尽管如此,即便是只需简单的临床研究的产品在整个研发周期的资金投入也是一个不小的数字。还是那句话,生物类似药研究在精不在多,适合自己的才是最好的。

五、战略合作

2018年10月,研发巨头Momenta确认将停掉五个处于临床前研究和临床I期的生物类似药的研发,同时削减一半的员工,未来将更加专注于创新药研究, 随后又在2019年8月宣布停掉阿达木单抗生物类似药的研发工作,仅保留处于临床III期的阿柏西普一个生物类似药产品;2018年10月,Merck处于成本及市场价格考虑, 停掉了与Samsung Bioepis合作的甘精胰岛素生物类似药项目;2019年1月,Pfizer确认砍掉了5个处于临床前研究的生物类似药以及150名研发人员,这些产品预计需要4-8年后才能实现商业化;2019年5月,Amgen因产品策略调整,从EMA将英夫利昔单抗MA申请撤回不再申报。

虽不及创新药,生物类似药的研发因其产品特点注定也是烧钱耗时费精力,在研发的同时市场也在迅速变化,精准研发成为了各路大佬面临的共同挑战。不管是简单粗暴的彻底告别,还是弃车保帅的孤注一掷,再或是去粗取精的理性瘦身,其实都是各家结合实际并随机应变的不同战略调整,无所谓妙手或败招,总在河边走,湿点鞋是肯定的。快刀斩乱麻是解决现在,抱团求温暖则是为了更美好的未来,为了提高研发效率争分夺秒的应对日渐激烈的市场竞争,各大战略联盟也是应运而生。

Sandoz在自身硬实力基础上的核心布局已经基本完成,霸气喊出“你有的我都有,我有的你没有”,现有合作开始向此前未涉及胰岛素以及部分竞争尚未白热化的单抗展开,精益求精,力争进一步巩固霸主地位;Mylan依然在延续“有的都给我,没有的总会有”的借力快速引进策略,Momenta的好心分手带来的影响不会太大,去年跟Lupin和Fujifilm的合作都起到了缓冲加速的作用;Samsung与Biogen和Merck在欧美两大市场延续多年的合作稳步推进,正是“真心永恒,哪怕分成两半”;Abbvie还是Amgen,夹在两任高富帅男友中间的Allergan真的好难,剪不断理还乱,“莫愁前路无知己,谁让大家都姓A”;七年之痒已过的BI与Lilly“再给爱情加点糖,甘精重担我来扛,霸气侧漏真气场,bilibili美名扬……  或甜蜜或凄凉的爱情故事一直在上演,一眼万年也好,好心分手也罢,好剧从未中断,精彩永不停歇~

六、产品管线

当前各位大佬的欧洲生物类似药产品线主要聚焦的还是近年来专利已经过期或即将过期的年销售额峰值普遍都在10亿美元以上的重磅生物产品,单抗产品占据了其中的绝大部分,整体产品数量(获批+研发)在8个左右。以药王Humira为首的RA双雄和Roche抗肿瘤三件套组成的单抗五霸俨然已经成为各家标配,缺了哪一个都会觉得少了些在江湖上纵横的霸气和显摆的底气。单抗之外的长短非格司亭以及依那西普也是热度不减,用爆棚的人气宣告着野百合也有春天。兰尼、依库珠等其他产品限于适应症及患者群规模等因素目前多少还是有些落寞孤单,在优先级上尚未成为靠前的首选。

同时拿下欧美市场两个First光环加持的老牌霸主Sandoz,当前已有8个生物类似药产品获得EMA批准,曲妥珠单抗等三个单抗产品也已处于III期临床阶段。在现有管线基本囊括了当下主要热门生物类似药的基础上,Sandoz开始逐步向胰岛素等此前未涉及的其他生物类似药领域扩张。在早前以自我研发为主的基础上,近两年明显加快了通过外部合作引入新产品以提高研发效率的步伐。生物类似药一直是Sandoz的传统优势领域,在将部分盈利较低的仿制药业务剥离后,Sandoz得以在未来将更多的精力投入到其中。

Sandoz欧洲生物类似药产品管线

早年兼并Wyeth以及2015年对Hospira的收购都极大地增强了Pfizer在生物创新药和生物类似药的研发实力并很好的扩充了产品线。在研发生物类似药的同时,Pfizer还有着20余个处于不同临床阶段的生物创新药项目,相比一些专注于生物类似药研发的公司,宇宙大药厂的面铺的更广、投入也更加巨大。此前的退还兰尼单抗商业化权利、年初在结构重组大背景下对研发初期生物类似药项目的削减都反映了Pfizer在生物类似药领域更加理性、追求高效的策略。Pfizer目前在欧洲已有5个产品获批,利妥昔和阿达木单抗两个单抗产品分别处于待申报和审评状态,聚乙二醇化非格司亭仍处于I期临床阶段。

Pfizer欧洲生物类似药产品管线

以EPO发家、手握Enbrel等多个重磅生物创新药产品的Amgen在近40年的发展史上通过自身研发+精准收购的策略创造了无数的辉煌,同时也在积极地发展着与自己竞争的生物类似药,在凭借超强的诉讼实力将一个个生物类似药拒之门外的同时也在乐此不疲的冲击着隔壁老王们的战略阵地,很大程度上成为了一个矛盾结合体,或许正是这种知己知彼的分裂状态才造就了其在生物类似药战场上的百战不殆。Amgen在欧洲已有阿达木单抗等三个生物类似药产品获批,除去因市场竞争策略改变撤回的英夫利昔单抗外,处于研发末期的生物类似药产品也仅有利妥昔和依库珠单抗两个产品。产品线看似数量不多,但千万不要忘了人家手中那一把原研好牌。

Amgen欧洲生物类似药产品管线

闻道有先后,术业有专攻,身为小分子仿制药巨头的Mylan从十年前投身生物类似药大潮一开始策略就很明确,就是通过研发型合作伙伴快速推动生物类似药产品的开发,利用自身在美欧两大市场强大的药政、诉讼实力和成熟的销售网络尽早实现产品的商业化销售盈利,与Biocon和Momenta的两大战略联盟便是在该种策略指引下应运而生。道路自然不可能一帆风顺,并非每个产品的研发进度都能如己所愿、火箭窜天, 这种情况下Mylan又展现了很好的应变实力,通过寻找处于临床末期和注册阶段的新的伙伴实现了完美逆袭。所以说适合自身的正确策略很重要,而危急关头临危不乱的应变能力更为可贵。Mylan在欧洲已有4个生物类似药产品获批,另有3个产品处于3期临床和审评中。

Mylan欧洲生物类似药产品管线

Celltrion的诞生多少有些传奇色彩,纵然命运眷顾,更重要的还是通过自身努力把握住来之不易的每一个机会。从成立仅用了十几年的时间,韩国一哥便凭借着稳健的研发和强大的产能闪亮欧罗巴,先是在2015年成功首仿上市了全球第一个单抗类生物类似药Remsima, 随后其利妥昔生物类似药又于2017年在欧洲首仿上市并在2018年第二家推出了曲妥珠单抗生物类似药, 通过三个单抗产品的协同布局为后续产品线的扩充打下了坚实的基础。阿达木和贝伐单抗两个产品已经进入III期临床,另有依那西普等4个产品处于临床前研究阶段,最快的奥马珠单抗将于明年启动1期临床。

Celltrion欧洲生物类似药产品管线

凭借着将产品做到极致的信念,Celltrion在此前静脉注射版Remsima基础上又开发了皮下注射版,目前即将获得欧盟正式批准。同时为了进一步保证镇山之宝Remsima的全球供应,近期又与Lonza达成生产合作协议,目前19万升的年产能又进一步得到了补充。在生物类似药之外,Celltrion的生物创新药研发也在同步进行,目前已有多个产品处于不同的研发阶段。Celltrion预计未来10年将在生物制药领域投入336亿美元,研发将在现有基础上进一步覆盖20个新的第二代生物类似药。

说起三星,几乎无人不知,说起做生物药的三星,不少人都会诧异,从电子设备到药品的跨度确实不小,毕竟不是所有产业都像房地产一样有钱能使砖头自己往上落。作为三星集团五大新战略业务单元的三星生物成立于2011年,Samsung Bioepis则是三星生物与Biogen Idec于2012年成立的合资公司,本质上还是一家韩国公司。

Samsung Bioepis欧洲生物类似药产品管线

Samsung Bioepis与Celltrion像极了足球圈里的梅西跟C罗,绝代双骄、亦敌亦友,上演着一出韩国版的《小鱼儿和花无缺》。在英夫利昔单抗上吃了败仗的Samsung Bioepis成功凭借曲妥珠单抗首仿扳回一城,此外两家公司在阿达木和贝伐单抗两个产品上都有重叠。Samsung Bioepis商业合作相对比较简单,现有产品线分别被Biogen跟Merck两家公司瓜分,除了目前已经获批的4个产品外,贝伐单抗等3个产品也已经处于审评中或研发末期,整体进度相对较快。

七、专利保护

与小分子化药一样,生物药同样遵循8+2+(1)的独占期保护,即新药(2005年10月30日以后以NP程序获批或2005年11月20日以后以CP程序获批)被EMA授予8年的数据独占期以及2年的市场独占期。生物类似药企业可以在原研药首次上市8年之后提交上市申请,但在市场独占保护期届满后(首次上市10年后)才可将产品投放市场。如果原研药在数据独占期内满足以下条件(1. 针对新适应症此前无其他疗法或2.已有其他疗法,但新产品可以带来重大的临床获益),则数据保护期可以再延长1年。

独占期与专利保护共同存在,彼此之间并不冲突。就专利而言,除了自申请之日起20年的保护期外,欧盟还推出了用以延长专利保护期的药品补充保护证书(SPC)制度用于补偿药品专利权持有人在申请上市许可中损失的专利保护期。SPC仅对专利申请后超过5年才被批准上市的药品提供保护,少于5年的药品将不享受这一制度。“补充保护期”最长不超过5年,与MA获批时间之间差距不能超过15年,可用15减去MA获批时剩余专利年限得到。SPC由欧盟各成员国专利局决定授予与否,部分国家可能会由于某种原因拒绝授予。

以上图为例,该产品于2002年申请专利,2011年MA获批时已损失了9年专利,还剩11年专利, 进而用15减去11得到SPC为4年,专利相应在2022年到期后继续因SPC延长至2026年。8年的数据独占期自2011年产品MA获批时开始计算,生物类似药最早只能在2019年才可向EMA提交上市申请,而最早只能在2年之后的2021年才可上市销售。但由于专利保护被延长至2026年,即便MA已经获批,生物类似药依然无法在此之前上市销售。独占期(数据独占期+市场独占期)和专利保护期(含SPC延长)共同决定了生物类似药可以进入市场的最早时间。

欧洲在专利挑战方面跟美国有所区别,最常见的方式是通过向欧洲专利局提起专利异议程序,异议程序需在所涉专利被授予后9个月内提出,提出可以基于以下理由:(1)缺乏新颖性和创新性等而不符合专利授予条件的;(2)没有足够清楚、完整地公开其发明以致所属技术领域的技术人员不能实施该发明;(3)超出了申请中所提出的内容。此种方式可以避免在多个国家分别进行国内专利审查,可以利用一个异议审查在所有指定的成员国内撤销专利,成本相对较低。异议有如下集中结果:(1)维持授权专利;(2)严格按照经过修改后的形式维持专利;(3)完全撤销授权专利。异议程序很多时候耗时多年悬而危及,而且完全撤销掉专利的难度非常大同时对提出时限有一定要求,有时起到的作用并不尽如人意。除异议程序外,第三方意见也被广泛应用于欧洲专利体系,提出意见的时间在专利申请由欧洲专利局公布后、专利被正式授予前。只要第三方意见有理有据,专利审查结果很大程度上会有利于竞争者,专利申请的权利保护范围将会缩小甚至可能被驳回,相比异议程序更加便捷、经济。除上述两种情况外,很多时候竞争者与原研会进入国家层面的专利诉讼阶段。欧洲国家众多,每个国家的法律体系也不尽相同,做出的判决有时也会有所差异,过程更加繁琐,投入也相应增加。目标诉讼国家的选择、面对繁琐的专利群的策略都对生物类似药竞争者提出了更大的挑战。

从具体产品看,目前已获得EMA批准的16种生物类似药产品中已经有15种产品实现了上市, 其中上市时间最晚的产品为特立帕肽,刚刚在今年8月份礼来原研产品Forsteo专利过期后登陆欧洲市场。唯一没有仿制药上市的产品为贝伐单抗,其欧洲专利将于2022年到期。

八、价格机制

欧洲生物类似药与小分子化药一样通过零售渠道和医院渠道进行流通,对于零售渠道流通的生物类似药的价格,欧洲各国政府均出台了相应的限价政策,通过在对应的原研参照药价格基础上按照规定的比例进行强制折扣、以同品在欧洲部分参照国家的价格进行最高限价、一定条件下的自由定价等多种方式对生物类似药价格进行调控,而且很多时候采用的是多种定价机制的综合考量。在医院渠道,更多的则是通过招标竞价的形式决定最终价格。不同的产品在不同的国家销售渠道均不尽相同,但总体来说利妥昔、英夫利昔等单抗、依那西普、EPO等产品以医院渠道为主,胰岛素、卵泡素和特立帕肽等产品则更多的通过零售渠道进行销售。

欧洲部分国家生物类似药定价政策一览

对于在医院渠道被广泛应用的招标方式,从招标类型看,存在国家、区域和医院等多个层面的招标,多以通用名进行;从标单时间看,一般为12-24个月,个别国家存在6个月的短标和3个月的长标,个别国家规定生物类似药上市后一定时间范围内需再次开标;从中标结果看,存在一家中标和多家中标两种情况,通常来说价格是中标与否的决定性因素,相比于零售渠道,很多时候招标方式带来的生物类似药降价幅度更大,可以更快的实现生物类似药的迅速渗透,在单一中标的模式下效果更为突出。

九、自动替换

决定生物类似药能否在终端真正广泛应用的一个很关键的概念就是可互换性(Interchangeability), 可互换主要分为两种情况,一种是原研参照药与生物类似药之间的互换,另一种则是生物类似药之间的互换,两者之中第一种更为常见也更为重要,其在应用层面主要体现在两个环节,一是医生在开具处方时决定是否进行原研参照药与生物类似药之间的转换(Switching),在处方上实现以生物类似药替换原研参照药;二是在药店分发药品环节,药师可以不通过医生直接实现以分发的生物类似药对处方开具的原研参照药的自动替换。

前篇已经讲到可替换资格在美国由FDA授予,生物类似药厂家在申报时进行的临床试验基础上还需要进行额外的临床研究证明原研参照药于生物类似药互换的安全性和临床效果。在欧洲,EMA并不决定某种生物类似药是否具有互换资格,而是将这项工作交由各成员国进行,由各国自行决定生物类似药是否可以在药房层面对原研产品进行替换。与美国不同,欧洲并不需要额外的证明可互换性的临床试验数据用以支持生物类似药是否可进行互换的判断。欧洲各国对于生物类似药替换原研参照药的态度不尽相同,多数国家仍持比较谨慎的态度并不允许自动替换,但同时部分国家已经实现了一定条件下的药房层面自动替换,迈出了重要的一步。

2017年,Pfizer对全球82个国家的药品在药房层面的自动替换状况进行了调查,结果显示自动替代在72%的调查国家中并不被允许,其中在33个被调查的欧洲国家(含非欧盟国家)中,仅有7个国家限制性的允许自动替换,其中法国是欧洲第一个(2014年)允许在一定条件下进行生物类似药自动替换的国家。

在法律层面上允许在医生不明确反对(医生在处方中注明)的前提下,对此前未接受过治疗的病人(医生在处方中注明)或者在替换生物类似药与处方药品来源于同一集团时进行药房层面的替换。如果药师进行了替换,需要在处方上注明替换的生物类似药名称并通知开具处方的医生;爱沙尼亚要求医生使用通用名对非医院渠道用生物药开具处方。药师在病人拿药时会告知其可选的价格最低的生物类似药,病人可以拒绝替换,但是必须自费支付原研产品与生物类似药之间的差价。医生层面可以临床上的正当理由禁止药房层面的自动替换;拉脱维亚在医生不明确反对(医生在处方中注明)的前提下,药师在病人拿药时会告知其可选价格最低的生物类似药,病人可以拒绝替换,但是必须自费支付原研产品与生物类似药之间的差价。医生对新诊断病人只能以通用名开具处方,药师直接提供可报销的价格最低的生物类似药,病人不能选择。

在欧洲仿制药应用最为广泛的德国,随不允许仿制药跟原研品的直接替换,但在医生不明确反对(医生在处方中注明)的前提下,允许在特定(参照药相同,由同一生产商按照同一工艺生产,只是商品名有所差别,例如Inflectra 和Remsima)生物类似药之间进行替换。随着生物类似药在欧洲各国的不断渗透,各国的替换政策也在向着更积极的方向发生着潜移默化的转变,相关的法律和指南也在不断完善。

岁月是光阴似箭的,市场是沧海桑田的,数据是瞬息万变的。欧洲生物类似药市场的复杂程度和发展速度远非区区两万余字可以囊括,本文的主要作用更多的还是让读者对欧洲(主要是欧盟国家)生物类似药市场的概况有所了解,可以在头脑中形成基本的框架轮廓。数据众多、信息繁琐,写作过程中难免有所疏漏,有误之处欢迎批评指正。

百舸争流,千帆竞发,心之所向,万丈光芒~

本文相关数据主要参引自EMA官网、IQVIA数据库、Cortellis数据库、各公司官网。

来源:医药魔方   作者:Nesta

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