浅聊药行业的发展史与制药巨头的排名变迁

医药 来源:药事纵横 作者:voyager88

“茹毛饮血”般的制药时代

现代制药业的起源可追溯到两个方面,一是提取药物,二是合成药物。提取药物的起源相对较早,19世纪中叶就已初成规模,其中最具代表性的企业是默克。提取药物具有很大的局限性,产品仅限于容易提纯的吗啡、奎宁和士的宁等生物碱,而且基本都是汤剂,稳定性不好,服用不便,不适于长途运输,产品大多是药店自产自销,或者是直接向医生销售药品。19世纪后期,得益于化学和染料工业的高速发展,德国和瑞士的化工巨头开始用化学方法合成药品,19世纪末20世纪初,化学药品开始如雨后春笋般出来,如乙酰苯胺、非那西丁、肾上腺素、阿司匹林、磺胺、巴比妥、普鲁卡因等等,人类疾病治疗因化学药的诞生而出现了质的飞跃,现代制药也开始渐渐地演变成一种行业而发展至今。

尽管人类的制药技术和产业规模在迅速发展,药理学认识也在不断提高,但行业依然非常混乱。在19世纪的美国,药品不需要注册,也不需要注明成分,还可以随便申请专利。市场上流行着各种包治百病的神药,有的人为了谋取高额利润,开始在广告上动起“歪脑筋”,搞出了各种“土着秘方”、“中国传统秘方”、“埃及传统秘方”、“阿拉伯秘方”……几乎世界各地的神药都齐聚美国,因为配方获得专利保护而不被公开,疗效不得而知,后来经有人研究发现,很多万能神药大多不过是含酒精的吗啡,经过长达近半个世纪的斗争,美国开始出现了全球第一个药品监管者——美国化学局,即FDA的前身。

虽然美国化学局在1862年就已经成立,但要收拾如此大的一个“烂摊子”,依然是任重而道远。为了揭露“神药”的谎言,化学局的成员组织“敢死队”进行人体试药,经过数十年的斗争,最终让《纯净食品和药品法》在1906年获得通过,该法案规定药品需要达到USP规定的纯度,说明书上必须标明成分,自此神药的谎言不攻自破,各种神药最终退出历史的舞台。

在化学制药产业高速发展的同时,生物制药行业也开始了萌芽,19世纪末期,人类已经开发出数种关键性的疫苗,如破伤风疫苗、白喉疫苗等等,20世纪初期,以罗氏为代表的公司已经开始销售蛋白或多肽药物,全球第一支提取胰岛素在1923年首次上市,糖尿病不再是恐怖的绝症。

除此以外,19世纪末期,药品的制剂创新和制剂现代化方面也取得了巨大的进步,胶囊、片剂等现代化的制剂开始在市场上流行,汤剂渐渐地退出历史的舞台。现代化制剂的诞生,为药品的大范围销售成为了可能,20世纪初,欧洲和美国制药公司的规模开始迅速扩大,药品销售模式也从直接向医生卖药渐渐地转变为向药店、批发商供货。

逐步成型的现代制药

20世纪初,制药技术得到了飞速发展,人类不但获得了大量的化学药物,而且开始接触到生物制品,有的公司开始建立研发实验室研发新产品,开始积极与医生合作,在医生的帮助下进行药品创新。与此同时,药品流水线生产的理念逐渐被引入,现代化的制药工厂逐步建立起来。

20世纪初,化工技术最发达的国家是德国,最早尝试化学药品大规模生产的,也是德国的企业,麻醉药品、止痛药品、肾上腺素、抗癫痫药、胰岛素、维生素相继被开发上市,在鼎盛时期,德国原料产量占到全球的80%。然而因为两次世界大战的“洗礼”,德国制药行业的优势地位逐渐被美国所取代,二战以后,法本公司被迫解散,礼来公司成为了当时最大的制药巨头。

20世纪初期,药品上市前依然不需要安全有效性评估,药品的安全性依然是一颗深埋的定时炸弹。在此期间,海洛因被不法商人当止咳镇痛的OTC卖,最终大量的患者被染上毒瘾;磺胺因为被发现有抗菌活性而被神话,最终导致了1937年的磺胺过量中毒事件,107名患者因此丧命。巨大的悲痛最终换来了变革,1938年6月,美国通过了《联邦食品药品和化妆品法》,自此,药品上市之前需要FDA的安全有效性评估,获得批准后才能上市。该法案的通过,开启了标准化制药的先河,小作坊做药的时代正式终结。

1928年,英国科学家弗莱明发现了青霉素,为制药业的初期繁荣奠定了基础。青霉素在40年代初期开始量产,虽然刚开始青霉素只供军用,但很多制药巨头依然在战争中发了横财。二战以后,抗生素被允许民用,制药经济因抗生素的发展得到早期的繁荣。到50年代,第二代青霉素类抗生素、氯霉素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、四环素类抗生素和多种疫苗相继被成功研发上市,人类的感染疾病得到了很大程度上的控制,婴儿死亡率大幅下降,结核病、白喉和肺炎等疾病不再是绝症,人均预期寿命得以大幅延长。除了感染药物,其它领域的药品研发也开始逐渐得到重视,合成糖皮质激素的上市让天价药物走入百姓家,让诸多免疫性疾病得到有效的治疗,氢氯噻嗪的上市,让高血压得到一定的控制。

创新药发展的黄金时代

二战以后,制药中心从德国向美国转移,美国制药巨头开始逐渐脱颖而出。因为青霉素没有专利,很多制药巨头开始加大研发投入,布局创新药研发。20世纪中期,创新药蓬勃发展,合成维生素,利尿剂,抗生素,激素(甲状腺素,催产素,皮质类固醇等),精神药物,抗组胺药和新疫苗的开发取得了突破性进展。与此同时,研发和营销投入的逐渐加大,制药巨头开始了全球化扩张,影响范围逐步扩大。

60年代以后,抗生素开发遇到了瓶颈,加之受多元化潮流的影响,制药巨头们降低了创新药研发投入,把目光放在了多元化产品销售上。虽然多元化能够让企业的规模迅速扩大,销售额水平大幅提高,但利润贡献很小。部分制药巨头意识到无利可图后,在70年代后有把战略重心转移回制药。

多元化的制药巨头们绕了一个大圈又回到了原点,化工巨头则受到石油危机的影响开始向制药转型,创新药行业又开始逐渐“热”了起来。随着研发技术的不断提高,60年代的瓶颈最终被突破,史克必成使用现代化药物筛选方法开发的西咪替丁获得FDA批准,基因泰克的科学家首次通过生物技术合成了胰岛素和生长素,以罗氏为代表的公司首次阐释了单克隆抗体……80年代之后,得益于计算机技术的高速发展,部分科学家已经开始探索使用计算机模拟药物的设计,研发的效率得以大幅提高,进一步加速了创新药行业的发展。

自70年代突破瓶颈以来,人类迎来了创新药发展的黄金时期,各种新机制的创新药被研发上市,常见疾病的治疗需求得到巨大的满足。高血压、高血脂和糖尿病等慢性病逐渐得以控制,人类的预期寿命再次得以延长。短短20年间,大量的小分子药物被开发出来,重组生物制品和单抗药物逐渐斩头露角,全球药品市场几乎翻了9倍,从220亿美元增加到1820亿美元。90年代以后,药品市场的增长速度开始逐渐放缓,但依然大幅高于全球经济增长水平。2017年的全球药品销售额首次达到1万亿美元(IMS),相比1970年的200亿美元,翻了足足50倍。

1900-1995年间,美国感染疾病和心血管疾病死亡率变化

高速攀升的研发成本

自70年代以来,全球有超过1000个新分子实体获批上市,基本治疗需求得到一定程度的满足,人们对创新药的疗效和安全性要求因此而逐步提高。随着治疗需求质量的不断提高,研发难度也在日益增大,风险和成本也日益高涨。根据PhRMA数据,1970年时,PhRMA成员内公司总处方药销售额为66.4亿美元,平均研发投入为销售额的9.3%,成功研发一个新药的平均成本只有1.79亿美元,而1990年,虽然总药品销售额达到583.3亿美元,但研发投入却增加到14.4%,成功研发一个新药的平均成本达到10亿美元。

虽然研发成本高涨,但极高的投资回报率让化工巨头们垂涎三尺,加之化工行业的周期性衰退,迫使他们完全转型为制药公司。化工巨头的转型,为创新药的研发带来了大量资本,随着“烧钱”的研发有更多钱可烧,“火”自然也就越来越大。90年代以后,抗癌药的研发开始斩头露角,生物制品的市场地位也开始逐渐提高,药品市场规模持续高速上涨,到2010年,全球药品总销售额首次达到8000亿美元(IMS)。市场足够大,油水自然也足够多,但研发成本也在高速上涨,根据PhRMA数据,如果计算失败项目的成本,成功上市一个创新药的成本高达26亿美元,因此研发效率和研发布局逐渐成为制药巨头胜败的关键性因素。

PhRMA成员公司研发成本变化(PhRMA)

为了应对高昂的研发成本,以及在激烈的竞争中保持不败地位,制药巨头在不断加大研发投入的同时,还在积极追求资本重组,通过合并或收购的方式迅速增加自己的规模,提高抗风险能力。合并不但可以集中优势资源搞研发和销售,也能降低运营成本,还能提高国际影响力。在过去的30年间,制药巨头的地位发生了剧烈的变化,有的制药巨头一鸣惊人,如吉利德,赛诺菲,有的制药巨头永远消失在人们的视野,如Hoechst、American Home Product……制药巨头地位的残酷竞争,反映出制药行业的高风险和高回报性,胜败有时只在那瞬间的把握,生死只在一刹那的平衡。

三十年来制药巨头的排名变迁

30以前,制药巨头的规模远没有今天的大,很多制药巨头还只是化工巨头企业旗下的一个业务部门,前十五大制药巨头销售总额只有500亿美元,市场占有率只有30%左右。其中美国最大的制药企业是默沙东、百时美、礼来、辉瑞,American Home Products(惠氏)、普强、先灵葆雅、施贵宝、史克贝克曼、强生和华纳兰伯特等,而欧洲最大的制药巨头则主要是汽巴-嘉基、葛兰素、Hoechst、Rhone-Poulenc、罗氏、拜耳、山德士、必成、勃林格殷格翰、先灵、阿斯特拉和法玛西亚等。

80年代后期,百时美公司因为美国的篡改胶囊事件,OTC业务受到致命打击,施贵宝则创新药研发失败,业绩下滑,股票持续走低。两家公司为了摆脱困境,两家布鲁克林的制药巨头最终走上了合并之路。虽然当时百时美公司销售额较高,几乎是施贵宝的两倍多,但施贵宝的业务以处方药为主,两家公司的盈利能力几乎相当,因此选择了平等合并。同在1989年合并的还有必成集团和史克贝克曼,相比百时美施贵宝的合并,史克必成的交易额更大,但在合并过程中大量的业务被剥离出来,而且在合并之后,因为重磅炸弹西咪替丁遭到葛兰素的雷尼替丁和阿斯特拉的奥美拉唑的激烈竞争,销售额出现下滑,1990年时,销售额被百时美施贵宝和葛兰素集团超越,名列第四。

1990年,全球制药巨头销售额排名(IMS)

默沙东因为有瓦格洛斯坐阵,研发部门非常高产,虽然其它制药巨头合并交易不断,但默沙东在1984-1998年间保持不败,连续十五次蝉联世界第一大制药巨头的桂冠。因此在1990年时,全球前十五大制药巨头分别为默沙东、百时美施贵宝、葛兰素集团、史克必成、汽巴-嘉基、惠氏(American Home Products)、Hoechst、强生、礼来、拜耳、罗氏、山德士、Rhone-Poulenc、辉瑞、先灵葆雅,前十五大制药巨头药品销售总额约占全球药品销售总额的三分之一。

90年代以后,化工行业出现周期性衰退,很多化工巨头为了谋取发展,把目光转向了制药。与此同时,多元化的制药巨头们看到高速发展的制药业务,也相继剥离了其它业务,把重心聚焦到制药。制药行业一时间大量的资本涌入,创新药的研发投入不断被拉高,投资并购也变得日趋火热。1995年,葛兰素收购威康,法玛西亚与普强合并,大规模交易的序幕正式拉开,在20世纪的最后5年里,制药巨头的资本交换高达3000多亿美元。

1995年,葛兰素因为收购威康再次坐上了药界第二把交椅,法玛西亚因为与普强合并首次挤入榜单;1996年,业务遇到瓶颈的汽巴-嘉基与山德士合并(诺华),成为了全球第三大制药巨头;1998年,瑞典制药巨头阿斯特拉与英国捷利康强强联姻,首次进入世界前五;1999年,Rh?ne-Poulenc与Hoechst合并(安万特),保住了前十大制药巨头的地位,辉瑞收购华纳兰伯特,一鸣惊人地成为了世界第一大制药巨头;2000年,葛兰素威康与史克必成合并,再次夺回全球第二大制药巨头的地位……

在跨世纪的5年间,制药巨头的资本交易异常活跃,大公司为了谋求发展积极并购,小公司为了不被收购而积极合并,经过一番资本的重组,制药巨头的销售额规模大幅加大,排名顺序也发生了巨大的变化。2000年时,全球前十五大制药巨头分别是辉瑞、葛兰素史克、默沙东、阿斯利康、百时美施贵宝、诺华、强生、安万特、法玛西亚普强、惠氏、礼来、罗氏、雅培、先灵葆雅和拜耳。

2000年,全球药品销售额排名(IMS)

在这十年间,销售额增长最快的是辉瑞,在络活喜的助力下,该公司“砸锅卖铁”地收购了华纳兰伯特,排名从第14位跃升到第1位。默沙东因为研发不再像80年代那么高产,蝉联了15年的桂冠最终无法再次卫冕。阿斯利康因为有奥美拉唑的助力,成为了第四大制药巨头。百时美施贵宝公司虽然销售额也在增长,但排名依然下降了3位。因为大量的制药巨头相互合并,药品市场相比90年代更加集中,前十五大制药巨头的药品销售总额超过1800亿美元,占到全球药品总销售额的51.92%。

21世纪的前五年,交易与并购依然高度活跃,2005年时,前15大制药巨头依次为辉瑞、葛兰素史克、默沙东、赛诺菲、诺华、强生、阿斯利康、罗氏、惠氏、百时美施贵宝、雅培、礼来、安进、拜耳和武田。其中辉瑞收购了法玛西亚,扩大了领先的优势;赛诺菲成功开发出氯吡格雷,并以小吃大吞掉了安万特而首次进入前十;罗氏因为生物药产品线爆发,排名持续上涨,全球最大的新兴生物科技公司安进,也因为重组促红素和重组粒细胞集落刺激因子日益走俏而榜上有名。阿斯利康因为奥美拉唑专利悬崖,排名下降了3位,百时美施贵宝下跌了5位,而安万特和法玛西亚因为被收购,消失在视野。随着合并的日益增加,2005年的药品市场进一步集中化,前十五大制药巨头的销售总额占全球药品销售总额的62.92%。

2005年,全球制药巨头销售额排名(IMS)

除了榜单上的公司以外,非榜单上的公司也在积极扩大自己的规模,藤泽与山之内合并组建安斯泰来、第一制药和三共制药合并组建第一三共,前三十强制药巨头的排名竞争也同样激烈。2005年之后,全球药品市场集中度接近历史的极值,各国政府的反垄断调查日渐严格,大规模的合并潮有所下降。尽管如此,在2005-2010年间,拜耳在此期间依然收购了德国先灵,默沙东收购了先灵葆雅、辉瑞收购了惠氏、诺华收购了爱尔康、罗氏全资收购了基因泰克,田边与三菱合并等等。

2010年,全球制药巨头销售额排名(IMS)

2010年,前十五大制药巨头的销售额排名依次为辉瑞、诺华、赛诺菲、默沙东、阿斯利康、葛兰素史克、罗氏、强生、梯瓦、雅培、礼来、安进、百时美施贵宝和拜耳。辉瑞因为收购惠氏,依然遥遥领先于其他制药巨头;诺华则因为产品线遍地开花而销售额高速上涨,更关键的是在此期间收购了爱尔康而大幅减小与辉瑞的差距;阿斯利康因为有埃索美拉唑和瑞舒伐他汀两大超级重磅炸弹助力,排名上升2位;雅培因为阿达木单抗销售额的高速增长,并在此期间收购了苏威,排名首次进入前十。除此以外,因为美国大力提倡仿制药替代原研,仿制药行业得到飞速发展,榜单中首次出现了仿制药巨头梯瓦的身影。失意者中,默沙东的排名下降了1位,百时美施贵宝再次下降4位。

2010年之后,前十大制药巨头发起的合并或交易日渐减少,辉瑞收购阿斯利康和艾尔建都以失败而告终,大规模并购来自排名在十名开外的药企,如华生收购阿特维斯、收购森林实验室和收购艾尔建,武田收购奈科明等。2015年,全球十五大制药巨头依次为:诺华、辉瑞、赛诺菲、吉利德、强生、默沙东、罗氏、梯瓦、阿斯利康、葛兰素史克、艾伯维、礼来、诺和诺德和拜耳。

2015年,全球制药巨头销售额排名(IMS)

总体上而言,在2010年-2015年间,制药巨头的排名变化幅度明显缩小。辉瑞两次大规模并购以失败而告终,因为专利悬崖,世界第一大制药巨头的桂冠被诺华摘走;大黑马吉里德,凭借索非布韦等丙肝药物管线直接“杀入”前十;诺和诺德的胰岛素生意做得风生水起,销售额飞速上涨,首次登榜;百时美施贵宝则继续“沉沦”,销售额排名一度下降到21位。武田因为创新药转型遇挫,消失在2015年的榜单之中。阿斯利康因为瑞舒伐他汀和埃索美拉唑的专利悬崖,排名下降4位,GSK创新药领域鲜有突破,排名下降4位。雅培因为分家,销售额排名落到30以后,而艾伯维并未获得全部制药资产,虽然首次入榜,但未能进前十。

2015年至今,诺华和辉瑞的总销售额都没有发生明显变化,辉瑞有弱小的优势再次登顶世界制药之巅,强生则是销售额增长最快的制药巨头,30年来首次挤进全球前三。罗氏继续走强,销售额排名首次进入前五,老牌制药巨头礼来,因为抗肿瘤药管线爆发,近三十年来首次进入前十。阿斯利康因为专利悬崖,销售额进一步下跌,20年来首次跌落前十。吉利德因为丙肝治疗的需求放缓,排名开始下滑。百时美施贵宝因为有阿哌沙班和纳武单抗的助力,销售额重回前十五。拜耳销售额虽然有所增长,但没有跑过“大盘”,排名在30年来,首次跌落榜单。

2017年,全球制药巨头销售额排名(IMS)

虽然在2017年的榜单之中没有见到武田的身影,但武田在2018年收购了夏尔,有望进入前十;强生是近年来销售额增长最快的制药巨头,而诺华因为剥离爱尔康,两大巨头的排名有望被易位;赛诺菲卖掉了仿制药业务,有可能被罗氏所超越。除此以外,新一代黑马新基有望在最近的一两年里登榜,而在三年内最有可能“跌落神坛”的是债务缠身的仿制药巨头梯瓦。

制药巨头排名的剧烈变化从侧面反映出创新药行业的高风险与高回报性,为了提高抗风险能力,他们选择了合并。除了欧美制药巨头,日本的中小型制药公司在过去的二十年间也在高频率地合并,最终诞生了安斯泰来、第一三共、三菱田边等制药巨头。中国医药市场发展道路与日本具有诸多相似性,在一致性评价洗牌的大背景下,强强合并或许也是我国药企由小变大和由弱变强的制胜关键。不仅如此,率先走出这一步的企业必将获得优势地位,将成为一致性评价的最大受益者。

制药行业发展的未来趋势

尽管合并或交易一直没有停止,但中小型制药企业发展速度更是超乎想象。2005年时,全球前十五大制药巨头的总销售额占到全球药品销售额的62.92%,但如今只有49.75%,不难想象的是,制药巨头的影响力正在降低,制药行业正在走向多极化。

导致制药行业出现多极化的原因很多。首先,慢性病药物研发已经陷入困境,创新药研发的资本流向了孤儿药和抗癌药。相比慢性病药物的开发,孤儿药和抗癌药的研发成本更低,更有利于中小型公司的发展。PhRMA数据显示,近十年来,创新药的研发成本并没有再次高速攀升,一直维持在26亿美元左右(算失败),研发投入水平也基本维持在销售额的17%左右。其次,高度活跃的资本市场,让中小型公司布局创新药成为了可能。再次,相比“尾大不掉”的制药巨头,中小型研发公司的模式更加灵活多变,研发效率更高,因此近年来,制药巨头们的一大策略变化就是增加与中小型公司的合作与交流、通过收购小公司来增加自己的研发管线。最后,随着人工智能的引入,未来研发成本有望大幅下降,这将进一步促进制药市场的多极化发展。

小结与讨论

在过去的100多年间,人类的制药行业取得了巨大的成就,感染性疾病和心血管疾病的死亡率大幅下降,糖尿病也得到了有效控制,人均寿命几乎翻了两倍。在制药发展的早期,感染疾病是致死的主要原因,随着抗生素和疫苗的逐渐普及,感染已经得到很好的控制,人类预期寿命因此被大幅延长。然而随着寿命的延长,临床需求又出现了明显的变化,心血管疾病和糖尿病等慢性疾病渐渐地成为了人类健康最关注的问题。80年代以后,各种机制的降压药、降脂药、降糖药和抗血栓药相继被研发上市,糖尿病和心血管疾病的死亡率也开始大幅下降。

因为糖尿病和心血管疾病受到了很好的控制,人类的寿命再次被延长,癌症的“杀伤力”逐渐凸显了出来,于是日益增长的癌症治疗需求和落后的抗癌药研发成为了制药行业亟需解决的最大矛盾。然而经过30年的不懈努力,人类的癌症治疗也取得巨大的突破,根据美国癌症协会发布的数据,1991-2015年间,美国的癌症死亡率已经下降了26%。除了癌症,曾经被视为“超级癌症”的艾滋病也成为了慢性病,根据美国NIH数据,在过去十五年间,美国的艾滋病死亡率已经下降55%。

不断改变的临床需求和相对落后的治疗水平是人类健康事业发展的主要矛盾,创新药研发行业因为这种矛盾而生,制药行业因此而发展。用“创新药的周期理论”来解释就是:创新药研发的突破延长了人类的寿命,而寿命的延长又催生出新的疾病谱,进而带来新的治疗需求。有需求自然就有市场,有市场就有投资,有投资就有研发的动力。因此,疾病谱的变化与创新药的研发互为因果,这种因果的交叉演化推动了制药行业的发展。截止目前,人类的预期寿命已经接近80岁,老年病的威胁正在逐步凸显,在过去的15年间,美国AD死亡率增加了123%。因此随着癌症问题的逐渐解决,AD将会是“创新药周期理论”的下一个大市场,这或许也就是无数制药巨头愿意在AD药物研发上屡败屡战的原因。

尽管如此,在未来的十年里,癌症的巨大治疗需求和当前的治疗水平依然是人类健康发展的最主要矛盾,因此癌症治疗依然是最大的市场。除了抗癌药,研发成本低廉、治疗起点较低了孤儿药、RNA药物也将成为创新药研发的热点。除此以外,随着新兴科技的不断进步,创新药研发将走向数字化、人工智能化、创新药研发的成本有望下降,每年获批上市的创新药将呈总体上升的趋势。

附制药领域发生的大规模交易或并购

来源:药事纵横   作者:voyager88

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