阿尔茨海默症新药研发,该放弃Aβ吗?

医药 来源:医药魔方 作者:曼话

阿尔茨海默症(AD)是一种正影响着全球几千万人的毁灭性神经退行性疾病,确诊后通常预期寿命为3-9年。从1910年首次被命名至今,针对AD的药物研发噩耗连连,目前仅有的几种药物只能在一定程度上治疗患者的认知问题,还没有药物能够延缓AD的进展,更别说治愈AD了。

大脑中β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)异常聚集,形成毒性斑块是AD患者的一个主要特征。因此,一直以来,很多药企致力于开发靶向Aβ的药物来治疗AD,遗憾的是,这么多年过去了,这类药物中没有一个挺过III期临床。

事实上,尽管有无数的研究调查了Aβ的神经生物学效应,但科学家们一直没有解决两个关键问题:1)哪种形式的Aβ(Aβ有高聚、低聚之分,可溶、不可溶之分,最初以单分子或单体形式出现,然后聚集成二聚体或更大的链,最终形成斑块)是人类中主要的生物活性神经毒素?2)具有神经毒性的这类Aβ是如何破坏神经元功能的?

图片来源:Science

8月9日,发表在Science杂志上的一项研究中[1],来自德国慕尼黑工业大学等机构的科学家们为以上两个问题提供了令人信服的答案。他们的论文揭示,可溶性的Aβ二聚体是主要的毒性蛋白,它们通过干扰谷氨酸转运使神经元处于过度活跃(hyperactivity,导致信号处理能力受损)状态。

近年来,越来越多的证据表明,神经元的异常活跃与致病密切相关。有团队对患前驱AD的人(显示出AD的早期症状)进行功能性磁共振成像发现,聚集了大量Aβ的海马体和新皮质中神经元过度活跃(这表明,神经元过度活跃发生在AD病程非常早期的阶段——远在患者失忆之前),而一些小鼠研究显示,一种可溶形式的Aβ在神经元的这种异常兴奋发挥了关键作用。

来源于人类AD患者的Aβ诱导神经元过度活化(图片来源:Science)

在这项新研究中,Benedikt Zott等进一步证实,当可溶性人Aβ二聚体(分离自死于AD的患者大脑新皮质)被注射到海马体后,神经元随后会变成过度活跃状态,且在这些神经元的突触间隙中,谷氨酸浓度持续维持在较高水平。

谷氨酸是最重要的兴奋性神经递质(神经元利用这种化学物质互相交流)之一,正常情况下,它们会被释放到两个神经元的连接部位(即突触中)以激活神经元,但很快会被移除,方便传递下一个信号。不过,该研究发现,谷氨酸会在过度活跃的神经元附近“待太久”从而导致病态的刺激,而这很可能就是AD患者学习和记忆受损的重要原因。进一步分析显示,是可溶性的Aβ二聚体阻断了谷氨酸从突触间隙中转运出去。

人类Aβ二聚体的作用(图片来源:Science)

基于这些发现,研究者们提出了一个的恶性循环,即,Aβ在聚集过程中形成了具有神经毒性的可溶性Aβ二聚体(及低聚体),这些二聚体(及低聚体)通过阻断神经元对谷氨酸的再摄取反复激活神经元,从而导致了神经元过度活跃,并最终引发神经退行性变(下图)。

神经元过度活化恶性循环(图片来源:Science)

对AD来说,及早发现和治疗至关重要。那么,是否可以通过干预谷氨酸来抑制神经元的这种过度兴奋,进而起到预防或早治疗AD的作用呢?Science杂志在一篇观点文章中对这一问题进行了讨论。

文章作者、哈佛医学院附属布列根和妇女医院的神经疾病教授Dennis J. Selkoe博士指出,相比目前给中度晚期AD患者使用谷氨酸拮抗剂memantine(该药被用于减少AD晚期的异常行为,但作用有限,可能是因为其受体亲和力较低),在早期症状阶段使用更有效的谷氨酸拮抗剂可能显示出更好的临床效用。此外,可增加某些谷氨酸转运体数量和功能活性的药物(如ceftriaxone)也可能会减轻神经元过度兴奋及其带来的危害。

此外,值得一提的是,Selkoe博士在文章最后强调,随着不断有新成果帮助大家对AD发病机制的早期步骤有更好的理解,科学界和产业界应继续积极开发靶向Aβ的药物,而不是把注意力全部转向非Aβ为基础的AD干预。

来源:医药魔方   作者:曼话

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