对标西达本胺!徐诺药业HDAC抑制剂艾贝司他进入Ⅱ、Ⅲ期临床

医药 来源:CPhI制药在线 作者:菜菜

近日,徐诺药业的艾贝司他(Abexinostat)正式开展Ⅱ、Ⅲ期临床,用于淋巴瘤、肾细胞癌的治疗。

(资料来源:药物临床试验登记与信息公示平台)

(资料来源:药物临床试验登记与信息公示平台)

该药是徐诺药业的首款候选药物,也是一款极具前景的新型组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,具有"Best-in-class"潜力,对标微芯生物的西达本胺。

国内仅有1个HDAC抑制剂-西达本胺上市

先来了解一下HDAC抑制剂。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是人体内非常重要的一种控制细胞增殖、生长与凋亡的关键蛋白。有一些癌细胞之所以能够在体内无限制地增殖,就是因为它们的组蛋白去乙酰化酶的活性非常高,而这就导致了许多抑癌基因的表达被抑制,从而引发癌细胞的无限增殖。HDAC抑制剂则是通过抑制癌细胞过度活化的HDAC,来促使癌细胞内正常的抑癌基因可以表达,从而使癌细胞自然凋亡。

HDAC抑制剂作用机制 (资料来源:药渡,Belinostat是一种HDAC抑制剂)

HDAC分为四个大类(I型、II型、III型、VI型),十余种小类。目前各个HDAC亚型的的具体功能尚不十分清楚,但是有大量研究表明I型HDAC与肿瘤存在密切的关联。而其他的一些研究则表明,抑制II型HDAC反而可能会促进肿瘤的发育。

目前全球共有5个HDAC抑制剂获批上市,适应症以T细胞淋巴瘤为主,其中帕比司他获批用于多发性骨髓瘤。除了国产的西达本胺,其余HDAC抑制剂均未在中国上市。

(资料来源:FDA、NMPA)

处于临床阶段的HDAC抑制剂中,Valproic Acid和Tacedinaline进展最快,均处于临床III期,分别拟用于宫颈癌、卵巢癌以及多发性骨髓瘤、肺癌。

(根据公开资料整理)

此外,作为表观遗传学机制药物,HDAC抑制剂展现出较大联用潜力,联合用药开发是重要研究方向。目前在研联用方案有放疗、化疗、蛋白酶抑制剂、激酶抑制剂、PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗等。

艾贝司他-具有"Best-in-class"潜力的泛HDAC抑制剂

艾贝司他是一种口服有效的强效泛HDAC抑制剂,徐诺药业称其具有"Best-in-class"的潜力。目前,艾贝司他在美国、中国、欧洲等地同时开展临床试验,主要适应症包括肾癌、淋巴瘤、肉瘤、血液肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。

(资料来源:徐诺药业官网)

其中,艾贝司他与培唑帕尼(Pazopanib)联用一线或二线治疗局部晚期或转移性肾细胞癌(RCC)已获FDA的快速审批通道认定,治疗r/r滤泡淋巴瘤的单药疗法也获得FDA加速批准资格。

艾贝司他与培唑帕尼(Pazopanib)联用一线或二线治疗局部晚期或RCC全球性、随机对照的潜在关键Ⅲ期临床试验(RENAVIV,NCT03592472)也在进行中。艾贝司他与培唑帕尼联用1b期研究的初步结果显示了可控的毒副作用和令人鼓舞的抗肿瘤活性。

艾贝司他于2019年1月、5月向NMPA提交临床试验申请,并获得临床试验默许。目前,正在中国开展两项临床试验。

其中,用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床试验进入Ⅱ期,与培唑帕尼联用用于治疗肾细胞癌的临床试验进入Ⅲ期。

与西达本胺竞争

由于国内只有HDAC抑制剂只有西达本胺上市,因此若艾贝司他未来正式上市的话,将于西达本胺竞争。

从作用机制和适应症这两个方面来比较一下这两个药物。

一方面,作用机制:

艾贝司他是泛HDAC抑制剂,而西达本胺是全球首个亚型选择性HDAC抑制剂,选择抑制I型HDAC中的HDAC1、HDAC2、 HDAC3,以及II型HDAC 中的HDAC10。一般来说,泛HDAC抑制剂不加选择地去抑制所有的HDAC,可能引起较大的副作用,而亚型选择性HDAC抑制剂副作用较小,具有明显竞争优势。

另一方面,适应症:

《西达本胺治疗 PTCL 的中国专家共识(2016 版)》认为,西达本胺是中国外周 T 细胞淋巴瘤的二线首选药物,而艾贝司他开展的适应症是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。适应症目前来说没有重叠。

但西达本胺计划联合R-CHOP,开展拟用于MYC/BCL2双过表达的DLBCL的临床试验,从作用机制上,西达本胺联合R-CHOP方案治疗DLBCL具有多重的单药和协同药效机制。一旦该适应症获批上市,艾贝司他势必会受到冲击。

肾癌这个适应症,笔者暂未查询到西达本胺计划开展相关临床试验。

来源:CPhI制药在线   作者:菜菜

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