肾癌靶向药的调研报告

医药 来源:药事纵横 作者:润儿

肾癌(RCC)是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。目前早期肾癌仍主张手术治疗,但晚期肾癌患者则以药物治疗为主。近十几年来,随着对RCC的进一步了解,小分子靶向药物治疗已逐步取代了以往的细胞疗法。针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及免疫检查点等靶点的新药相继问世,为晚期肾癌患者带来了显着的生存获益。

近几年来,在肾癌治疗领域,随着一系列关于免疫治疗用于晚期肾癌的临床研究相继揭晓,晚期肾癌逐步进入免疫治疗时代下,靶向药物的选择该如何优化?为了让大家有一个更清晰的认识,本综述主要通过回顾肾癌分子靶向治疗的研究进展及应用现状作如下概述。

肾癌的那些事

肾细胞癌(renalcell carcinoma,RCC,简称肾癌)是一个非常狭窄的治疗领域,曾经都以罕见病来对待,很多人都觉得陌生,比起肺癌、胃癌、肝癌等经常在新闻里见到的癌症,肾癌出现在人们视野里的频率很低,国内关于肾癌的宣传资料比较少。但是,国内的肾癌患者一点也不少。

尽管肾癌一直“低调”而“神秘”,但它却是全球十大癌症杀手之一。据世界卫生组织数据,全球肾癌发病率占全身性肿瘤的2%~3%。在泌尿系统恶性肿瘤中,其发病率仅次于膀胱癌,且呈逐年上升趋势。肾癌的发病率随年龄增大而升高,高发年龄在40~55岁。与其他癌症不同,肾癌有个明显的发病特点,就是“偏爱”男性,男性肾癌发病率就是女性的2-3倍。

此外,肾癌发病率有明显的国际差异,欧美国家明显高于亚洲国家,日本、印度等国的发病率较低,城市发病率高于农村。与其他国家和地区相比,我国肾癌发病率高于发展中国家,低于全球和发达国家平均水平。

根据《2014中国癌症统计数据》,结合2014年全国肿瘤登记地区分城乡和年龄别的肾癌发病率、死亡率,估计全国2014年肾癌发病和死亡情况。从图一、二可见,城市男性为重点防控对象。

肾癌是哪些原因引起的?

与大多数癌症相同,肾癌是由体内随时间积累的突变引起的,多见于40岁以上的成年人。肾癌的发生与以下的危险因素可能有关:

1.吸烟:吸烟使患肾癌的风险倍增。烟草中的有害物质会进入血液循环,可能会引起肾癌、膀胱癌等泌尿系统的癌症。在任何时间、任何年龄戒烟都是有益的,戒烟永远不会太迟。

2.性别:男性患肾癌的可能性是女性的两倍。

3.肥胖:超重或肥胖会导致肾癌发病的风险增加。

4.高血压:高血压被认为是肾癌的危险因素。

5.有毒化合物的职业暴露:经常接触某些化学物质会增加罹患肾癌的风险。这些物质包括石棉、铅、镉、干洗溶剂、除草剂、苯或有机溶剂和石油制品,同时,从事钢铁行业的人员也有较高的风险。

6.长期透析和获得性肾囊肿:长时间透析治疗可能会导致肾囊肿,囊肿的内壁细胞可能发展成肾癌。

肾细胞癌的组织病理学类型

根据显微镜下的癌细胞的外观(癌症的“组织学”),可以将肾癌细分为几种不同的“类别”或“亚型”。肾癌的类型通常对手术并不是很重要,但是如果之后需要更多的治疗,肾癌的类型是很重要的。最常见的组织学类型是:

1. 透明细胞癌(clearcell renal cell carcinoma,ccRCC):肾癌最常见的类型,约占肾细胞癌患者的 75%。

2. 乳头状细胞癌(papillaryrenal cell carcinoma,PRCC):约 10% ~ 15% 的患者患有这种类型的肾癌。

3. 嫌色细胞癌(chromophoberenal cell carcinoma,ChRCC)占5%:约占肾癌患者的 5%。

4. 其他罕见类型:约 5% 患者患其他罕见的肾癌。

发病机制

肾癌与林岛综合征(Von Hippel-Lindau Syndrome,又称VHF)基因突变有关,超过80%透明细胞肾癌存在VHL基因改变,包括突变、甲基化、或失活。

1.低氧诱导缺氧诱导因子(HIF)的形成,刺激的VEGF的释放。

2.正常细胞中,VEGF受VHL蛋白调节,但肾癌患者中VHL蛋白表达异常;在常氧状态下,HIF聚集,上调HIF诱导基因(VEFG、PDGF、FGF、TGF等)转录。

3.VEGF作用于VEGFR,VEGFR稳定细胞内酪氨酸激酶域并促使二聚化与自磷酸化,促进细胞增殖、血管生成等。

肾癌靶向治疗

和许多癌症一样,早期肾癌的治疗效果比较好,一般采用手术治疗,治愈的几乎很大,但是由于肾脏的强大功能,肾癌早期导致的肾脏局部病变,不会凸显出来,因为肾脏会调动其他部位的组织来执行这部分丧失的功能,从而使得患者感觉不到身体有任何的异样,患者大多已发生转移或发展至晚期才被确诊。

手术切除仍是临床局限性肾细胞癌的有效治疗手段,肾细胞癌患者的5年生存率为Ⅰ期96%,Ⅱ期82%,Ⅲ期64%,Ⅳ期23%。其中乳头状肾细胞癌5年生存率为49%~84%,肿瘤分级、分期和有无肉瘤样去分化结构均与预后有关。嫌色细胞癌发生率约5%,出现肉瘤样结构的肿瘤具有侵袭性,可发生转移。集合管癌占肾癌的不到1%,集合管癌预后差,多数病例发现时已有转移。约2/3患者在诊断后2年内死亡。

近十几年来对转移性肾癌( metastatic real cellcarcinoma,mRCC) 的治疗经历了很大的转型(如图四)。曾经使用传统的化疗药物如长春花碱( vinblastine) 、吉西他滨( gemcitabine) 和氟嘧啶( fluoropyrimidine)等对 mRCC 进行治疗,可是由于肾癌对化疗药物不敏感,治疗效果不理想。随着免疫治疗的出现,细胞因子如白细胞介素 2( interleukin - 2) 和干扰素-α( inreferon -α) 就已用于肾癌的全身性治疗。免疫治疗虽比化疗效果好些,但疗效还是不够理想,主要是大部分病人对这类免疫治疗不敏感。

随着肾癌的分子生物学研究深入,已发现了一些与肾癌相关的病理机制。目前,肾癌分子靶向治疗多针对肿瘤相关信号传导通路来抑制肿瘤的生长。已获批的分子靶向药物可分为三种(如图五):①上游靶向肿瘤内mTOR的抑制剂;②中间环节靶向肿瘤细胞分泌的 VEGF-A的单克隆抗体;③下游靶向血管内皮细胞上受体VEGFR/PDGFR等酪氨酸激酶抑制剂。

当下,治疗方案是时下火热的免疫疗法。2015年nivolumab获批疗RCC,该类疗法旨在利用人体自身的免疫系统对抗癌症,nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂,通过阻断PD-1信号通路使癌细胞死亡,而PD-1蛋白可阻断人体免疫系统对癌细胞的攻击。以上靶向药物改善了肾癌的标准治疗方法,延长了患者的生命,这些药物可以通过下表一览概况(如表1)。

表1:目前上市的肾癌靶向药物

索拉非尼(多吉美)

回顾历史,2005年上市,索拉非尼开启了肾癌的靶向时代, 2006 年,作为进入中国市场的第一个肾癌分子靶向药物,多吉美(索拉非尼)开启了晚期肾癌靶向治疗的大门。在 2008 年和 2017 年,索拉非尼又先后在中国获批了肝癌和甲状腺癌适应症,成为中国肝癌和甲状腺癌的靶向先驱。2017 年 7 月 19 日,纳入国家医保,(12180(自费)/盒;1827(医保)/盒),这一举措不仅能减轻患者家庭的经济负担,还为患者带来更多的生存获益。

2008年,中国IIT研究已显示,索拉非尼治疗中国患者的临床获益率达到84.21%,与TARGET研究的84%高度一致;中位PFS和OS分别达到11个月和24个月,均较TARGET研究数据有明显延长。

此外,在临床实践中,截至2010年12月中华慈善总会数据,针对1269例获索拉非尼慈善赠药者的分析显示,中位索拉非尼用药时间为18.47个月,缓解率为21.82%,中位PFS达到17.63个月,较TARGET研究的5.5个月更长(表)。同时,该研究还提示,索拉非尼对晚期肾癌患者的缓解率不受年龄(≥65岁或<65岁)和组织学类型(透明细胞癌或非透明细胞癌)影响,对治疗首次出现进展的情况,采用索拉非尼加量治疗可使73.44%的患者再次获得疾病控制。

2013年TIVO-1 研究是截止目前最大型的索拉非尼一线治疗晚期肾癌的多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究,共入组 517 例晚期肾癌患者,对比了 Tivozanib 和索拉非尼在治疗晚期肾癌中的有效性和耐受性。其结果显示,索拉非尼一线治疗晚期肾癌患者生存获益显着,无进展生存期(PFS)约 9.1 个月,总生存期(OS)长达 29.3 个月。安全性方面,索拉非尼不良反应易于管理,耐受性较好,骨髓抑制和肝脏毒性发生率较低。亚洲人群应用索拉非尼的数据与全球研究结果基本一致。

阿西替尼(英立达)

阿昔替尼由辉瑞公司研发, 2012年获美国FDA批准上市,于2015年4月29日获得中国CFDA批准上市,商品名为Inlyta?,中文名为英立达。阿西替尼在中国获批用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。

2015年新版NCCN肾癌指南将阿西替尼作为晚期透明细胞型肾癌的一线治疗推荐。Rini和Motzer分别于2011年和2013年比较阿西替尼和索拉菲尼对已接受过一个或更多治疗方案的患者的治疗结果。

发现治疗组整体中位PFS较对照组有明显的提高,数据显示英立达?显着延长无进展生存(PFS)[HR=0.665,95%CI:0.544-0.812,P<0.0001],中位PFS 为6.7个月(95% CI:6.3-8.6),而接受索拉非尼的患者的中位 PFS为4.7个月(95% CI:4.6-5.6),与索拉非尼相比,英立达?使中位PFS 延长 43%,Motzer等2013年发表的总生存期相近,阿西替尼20.1个月,索拉非尼19.2个月,HR0.969。

舒尼替尼(索坦)

Sutent(索坦,舒尼替尼)是一种口服多激酶抑制剂,于2006年获美国FDA批准治疗晚期肾细胞癌。目前,Sutent已获全球119个国家批准。在临床上,Sutent一直被用作晚期肾细胞癌的标准护理药物,截至目前,全球已超过25万例患者接受了Sutent治疗。

在美国,Sutent是获批治疗晚期肾细胞癌的口服类药物中最常处方的药物。2017年,FDA批准舒尼替尼用于肾细胞癌肾切除术后存在高复发风险的成人患者的辅助治疗。这一批准是基于S-TRAC研究结果,S-TRAC 研究和既往ASSURE 研究一样,均为双盲、随机、对照 III 期研究,都纳入了局部切除且伴有高复发风险的 RCC 患者,比较了靶向药物(舒尼替尼、索拉非尼)用于肾癌术后辅助治疗的有效性和安全性。

主要研究终点为无病生存期(DFS),次要研究终点为OS,安全性和生活质量。在主要终点上,ASSURE研究显示舒尼替尼、索拉非尼相比安慰剂不能改善 DFS(5.8:6.1:6.6 年)。S-TRAC研究则发现,舒尼替尼相比安慰剂显着改善 DFS(6.8:5.6 年)。

SUTENT 处方信息包括一项肝毒性的黑框警告,同时需要注意一下安全事项及警告:心血管事件;QT 间期延长和扭转性心动过速;高血压;出血、内脏穿孔;肿瘤溶解综合征(TLS);血栓性微血管病(TMA);蛋白尿;皮肤毒性;甲状腺功能异常;低血糖、颚骨坏死、伤口愈合与胚胎胎儿毒性。

乐伐替尼(乐卫玛)

乐伐替尼获批治疗进展期肾细胞癌是根据一项2期临床研究结果,该研究显示乐伐替尼与依维莫司联合治疗与依维莫司单药治疗相比,能改善无进展生存、客观反应率和总生存。乐伐替尼与依维莫司联合是过去10年里首个酪氨酸激酶抑制剂与mTOR抑制剂联合方案治疗进展期肾细胞癌获得成功的方案。在 153 例接受过一次 VEGF 靶向治疗的晚期转移性肾细胞癌患者中进行的一项Ⅱ期临床试验,主要的研究终点为无进展生存期,其次为总存活率、客观反应率以及安全性。

上面这个表格是官方临床试验结果。其中,乐伐替尼和依维莫司联用对于晚期转移性肾癌患者的无进展生存期达到了14.6个月,远远高于单一使用乐伐替尼或者依维莫司的数据。另外,总生存期也达到了25.5个月。已发布的索拉非尼数据,乐伐替尼联合依维莫司比索拉非尼的疗效也好很多[2]。

培唑帕尼(维全特)

培唑帕尼作为国内外指南推荐的晚期肾癌一线治疗用药,VEG105192、COMPARZ、PISCES等一系列研究证实了其良好的疗效和安全性。其在临床应用中显着缩瘤的同时,使患者获得了良好的生活质量,成为医生和患者的偏爱之选。

1. VEG105192是培唑帕尼对比安慰剂的第一个III期研究,435例晚期肾癌患者以2:1随机分组至培唑帕尼组或安慰剂组。结果显示,培唑帕尼组v.s.安慰剂组PFS为9.2个月v.s.4.2个月;ORR为30%v.s.3%。而对于未经过系统治疗的晚期肾细胞癌患者亚组,PFS则达到了11个月v.s.2.8个月。培唑帕尼可以显着改善患者PFS且可耐受。

2. COMPARZ研究,是培唑帕尼与舒尼替尼的头对头大型国际多中心III期临床试验,共入组1110例受试者,这也是目前唯一一个比较一线治疗晚期肾癌的TKI药物疗效的临床试验。研究显示,晚期肾癌患者接受培唑帕尼不仅仅在PFS及OS等疗效指标与舒尼替尼相当(培唑帕尼组v.s.舒尼替尼组中位PFS为8.4个月v.s.9.5个月;OS为28.3个月v.s.29.1个月;ORR为31%v.s.25%),而且克服了较以往靶向药物带来的严重不良反应,给患者带来更好的生活质量。另外,必须指出的是,在COMPARZ China(207例患者来自中国大陆)中显示,在中国人群中,培唑帕尼肿瘤缓解率达35%,显着高于舒尼替尼的20%。

3. PISCES研究主要是评估患者和医生对于培唑帕尼和舒尼替尼的选择倾向性。研究结果表明大部分患者与医生都倾向于选择培唑帕尼。其中,患者偏好培唑帕尼是因为它的不良反应较轻,生活质量更佳,相对容易接受;医生偏好培唑帕尼是因为该药的PFS、OS并不劣效于舒尼替尼,且其不良反应相对较轻,患者容易管理。该研究与传统的基于生存、不良反应的临床试验有所不同,更能从生活质量方面说明培唑帕尼优于舒尼替尼。

卡博替尼

卡博替尼是由Exelixis 生物制药公司研发的一种喹啉类化合物,2012 年 11 月 29 日,被 FDA 批准用于晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。2016 年 4月 25 日FDA批准卡博替尼用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期晚期肾癌(RCC)患者。2017年12月,FDA批准卡博替尼扩大适应症,用于晚期肾癌一线治疗。

卡博替尼作为新型分子靶向抗癌药物在晚期肾癌患者的临床应用中获得良好的疗效:用临床常用药依维莫司为对照组,卡博替尼可使患者总生存期延长 26.7%,无进展生存期延长 94.7% [3]。用一线治疗药物舒尼替尼作为对照组,卡博替尼可使患者的总生存期延长 25.5% [4]。由此可见,卡博替尼对晚期肾癌患者的治疗表现出更好的临床效果。

tivozanib          

靶向抗癌药Fotivda(tivozanib)治疗肾细胞癌(RCC)的III期临床研究TIVO-3的积极顶线数据。该研究是一项随机、对照、多中心、开放标签研究,在351例高度难治性晚期或转移性RCC患者中开展,评估了Fotivda相对于索拉非尼的疗效和安全性。该研究达到了主要终点:与索拉非尼治疗组相比,Fotivda治疗组中位无进展生存期(PFS)延长44%(5.6个月 vs 3.9个月)、疾病进展或死亡风险降低26%(HR=0.74,p=0.02)。

安全性方面,该研究中Fotivda的耐受性良好,3级或更高级别的不良反应与之前研究中观察到的一致。Fotivda治疗组报告的较少但严重的不良事件为血栓事件,与先前的研究中观察到的相似。Fotivda治疗组最常见的不良事件为高血压,这是已知反映VEGF通路被有效抑制的一种不良事件[5]。

依维莫司

依维莫司(Everolimus、飞尼妥、Afinitor、EVERTOR)是西罗莫司的衍生物,是一种口服的雷帕霉素(mTOR)抑制剂。雷帕霉素是一种苏氨酸蛋白激酶,位于PI3K/AKT通路下游。依维莫司与细胞内的一种蛋白(FKBP-12)结合后再与mTOR复合物1(mTORC1)结合形成抑制复合物,从而抑制mTOR激酶活性。依维莫司用于VEGFR抑制剂治疗无效的晚期肾细胞癌患者,能有效的阻断肿瘤的生长,显着改善患者的生存期。

Temsirolimus(替西罗莫司)

替西罗莫司( Temsirolimus)是一种雷帕霉素( rapamycin) 的衍生物,是一类哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白( mamma-lian target of rapamycin m TOR) 的抑制剂。2007 年5 月 FDA 批准了替西罗莫司用于转移性肾癌的治疗,坦斯莫司最初是在对有转移性肾癌病人进行一次二期临床试验中得到重视的[6]。

这次临床试验发现坦斯莫司治疗后的病人其总体生存期比预期的要好,从而对其进行了进一步的三期临床试验。在第三期临床试验中,将 626 名预后差的肾癌病人随机分成 3 组,1 组进行坦斯莫司治疗,静脉滴注( IV) 25 mg,每周 1 次。第 2 组病人采用干扰素 α( INF-α) 治疗,1800 万单位,每周 3 次。第 3组病人同时滴注 15 mg 坦斯莫司( 每周 1 次) 和1800 万单位的INF-α ( 每周 3 次)。

结果表明,单一的坦斯莫司治疗,其总体生存期要比单一的 INF -α治疗的长( 10.9 月对 7.3 月,对数秩检测,P <0.008) 。坦斯莫司治疗的目标响应率(objective response rate) 为 8.6% ,而INF-α为4.8% ,其差别没有明显的统计学意义。而单一坦斯莫司治疗的中值 PFS 为 3.8月,INF-α 治疗的为1.9 月。

机遇和挑战

2005年以来,越来越多的分子靶向药物被开发,大量的临床试验观察到分子靶向药物可以提高患者的PFS和OS,其副作用比细胞因子疗法要小得多,且患者的生活质量也明显优于细胞因子治疗。分子靶向药物的使用给很多RCC患者带来了希望,但也出现了以下问题:

⑴ 分子靶向药物的ORR不高,并非所有患者都能从中获益;

⑵ 靶向药物治疗过程中仍会发生不良反应,有些患者会因严重不良反应而停药,降低了靶向药物的疗效,甚至会发生不良反应致死的情况;

⑶ 耐药性是分子靶向药物治疗过程中最大的障碍,有26%的患者会发生原发耐药,而且几乎所有的患者最终都会发展为继发性耐药。

由于肾癌的发生机制十分复杂,单一靶向药物客观有效率低且总生存改善有限,如何通过基因检测和分子标记物筛选出靶向治疗敏感的病例、如何与其他靶向药物进行有效的联合等都是值得研究和亟待解决的问题。

相信分子靶向治疗的深入研究将为晚期肾癌患者带来更多的希望。希望有更多人参与其中,众志成城,共克维艰,提高全球肾癌患者的生存和预后。

来源:药事纵横   作者:润儿

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