临床试验核查四周年,我们该感谢当初那场“惨案”吗?

医药 来源:端端酱 作者:端端酱

还有多少人记得四年前的7.22?

我不是说这个日子,而是当时那种风暴袭来的风雨飘摇感。现在你们再想起来会是种什么感觉呢?是惆怅,遗憾,感谢还是什么?

2015年7月22日,那是个周三,原国家食药总局发出临床试验数据核查公告(2015年第117号),组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据核查工作。当年8月,药监局主要领导在系统内电视电话会议发言,药物临床试验中的问题比较严重,不规范、不完整的问题非常普遍,不可靠、不真实、弄虚作假的问题确实存在,已经严重影响了药品审评审批的正常进行。

117号公告要求1622个临床试验项目自查,如有问题主动撤回。如果在规定时间没有提交报告或撤回的,总局将进行飞行检查,一旦查出问题,“3年内不受理其申请”“吊销药物临床试验机构的资格”“列入黑名单”。

之前那位发言的领导还强调,药物临床试验中的问题严重破坏了审评审批的正常秩序,做好这次对临床试验数据自查核查工作,对今后我国药物研发和创新会起到非常积极的作用,对产业转型升级、公众用药保障等带来很好的影响。

临床试验项目的核查以前不是没有过,一开始,大家没觉得有多严重。“大不了改改再交”。还有人评论,这不过是“快刀斩乱麻”的一时之技,用不了太担心。

第一个月,申请人撤回的品种只占到1622种的20%,大家左顾右盼希望这阵风早点过去。

2015年8月28日,《国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验数据自查情况的公告》发布,共有1094个品种提交了自查资料,317个产品撤回,193个产品申请临床试验豁免。

但很快,有人觉得不对劲了。

8月之后,原CFDA先后发布了多个不予批准的公告,包括《关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告》(2015年第229号)、《关于14家企业13个药品注册申请不予批准的公告》(2015年第260号)、《关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告》(2016年第92号)。一下发布了30个不予批准的注册申请。

大家害怕的并不是药品注册申请不予批准的处罚,而是食药总局的“三年禁令”。要知道当时CFDA规定对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人,3 年内不受理其申请。

企业大规模注册申请撤回潮就此开始。

9月24日食药总局联合卫计委、总后勤部卫生部发出关于开展药物临床实验机构自查的公告(2015年第197号)[ 2015年9月24日国家食品药品监督管理总局 国家卫生和计划生育委员会 中国人民解放军总后勤部卫生部关于开展药物临床试验机构自查的公告(2015年第197号)],要求药物临床试验机构配合药品注册申请人做好临床试验数据自查工作,进一步加大了自查核查的工作的力度。

接下来的10月15日、11月6日CFDA陆续发出210号、222号公告,公布撤回注册申请的18个品种和对应企业的名称。

后来,这次事件变成了医药界有名的“722惨案”。历史上的惨案,无外乎是血洗、侵略和掠夺几种。但722不同,它以一种看似残酷、凶狠的手法,将中国漏洞百出的药品监管体系彻底地暴露在世人面前。而揭开满目疮痍的正是监管者自己。

享有医药健康是公民的基本权利,政府理所应当为这种权利提供保障,有所付出,但不是所有的政府机构都有这样的勇气来“革自己的命”。

自查之后便是自上而下的核查。2015年11月10日,食药总局发布药物临床试验数据现场核查要点的公告(2015年第228号),表明了“逢审必查”的决心。

短短一个月时间,食药总局一下发出三份核查公告,详细描述了涉及32家企业共计30个注册申请临床试验数据不真实、不完整的具体情况,作出不予批准的决定,责成相关省对涉及的企业、医疗机构、CRO立案调查。

三份公告分别为:2015年11月11日国家食品药品监督管理总局关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告、2015年12月9日国家食品药品监督管理总局关于14家企业13个药品注册申请不予批准的公告和2016年4月28日总局关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告。

行业内叫苦不迭,多少个周末无休,甚至有些被“误伤”的。

2015年12月23日,国家食品药品监督管理总局召开药物临床试验数据核查工作座谈会。北京、上海、广州、成都、武汉等地10家三甲医院负责人、10家大型医药企业负责人和协会代表,围绕药物临床试验数据核查发现的问题、下一步核查工作提出建议和意见。

会上大家神情凝重,也坦诚,核查中出现的数据不真实、不规范、不完整现象,暴露出医药研发中存在的种种问题,反映出企业、医疗机构、CRO等各方责任缺失,必须深刻反思、总结教训。“核查中的阵痛,是医药行业重生的必经过程。”

时任局长毕井泉在座谈会上表示,对核查中出现的问题,一要严惩故意造假,允许规范补正。要严格区分数据不真实和不规范、不完整两类性质不同的问题。对药物临床试验数据造假的,不得混同不规范问题,大事化小、重事轻处;对不规范问题,要防止错判为数据造假。对不规范、不完整的问题,允许企业重新自查,补充完善后重报。二是不追求撤回数量,只看数据真假完整规范。

他还强调,对目前待审的药品上市申请,是否撤回由申请人在自查基础上自主决定,任何单位不得强制要求申请者撤回。个别医疗机构以停止采购企业药品强制要求企业撤回的做法是不可取的。对临床试验数据核查中未发现真实性、完整性、规范性问题的注册申请,总局将加快审评审批。

一周后,2015 年 12 月 31 日,申请人主动撤回药品注册申请达 1009 个,涉及药品企业数百家。

到了2016年,原本以为“运动式”的执法就要过去了,却没想到几乎变成了常态化。

2017年6月8日最高人民法院最高人民检察院发布关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释,正式把临床试验数据造假行为归入刑事犯罪。

至此,为期两年的临床数据核查告一段落。

两年中,食药总局专门发出临床数据核查的公告、通知28个,派出检查员1635人次,核查注册申请313个,其中新药注册申请 94 个,仿制药注册申请 37 个,进口药注册申请 182 个。核查药物临床试验机构 763 家次,生物样本分析单位 121 家次,分布于全国 28个省、自治区和直辖市。

而在已核查的 313 个药品注册申请中,有 38 个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假,其中新药注册申请 16 个,仿制药注册申请 17 个,进口药注册申请 5 个。总局已发布公告,对其中30 个注册申请作出不予批准的决定,并对其中涉嫌数据造假的 11个临床试验机构及合同研究组织(CRO)予以立案调查。其余 8 个注册申请的核查资料正在按程序处理。

2017年6月29日总局发出106家企业撤回135个药品注册申请的公告(2017年第80号),这也是总局最后一次公布撤回品种。

无处不在的临床试验造假

有时我会在想,如果没有药监局这一次疾风骤雨式的核查,人们会关注到临床试验造假和质量低下的问题吗?或许像所有的痼疾一样,行内人早已心知肚明,只等着哪天脓疮被捅破的时候。

回望美国FDA的历史也是如此,1940年代,进行对照试验只是停留在书本上的理论。尽管药品大规模用在人身使用前,必须证明其安全性,但当时的规定排除了药物临床试验。沙利度胺(反应停)事件就是在那时候发生的。之后的二三十年,人们不断在实践中学到试验失败的原因。直到1970年,FDA才发布了第一本有关“完善和良好对照试验”的指导手册,也即我们现在常说的GCP指导原则。

在之后的几十年,即便人们小心翼翼执行每一步规范,研究人员不得不面对的事实仍是:40%的新药都会在人体上发生毒性反应。

药品安全的首要原则是,真实性有效性只能来自有良好对照的科学试验,其他信息都不够可靠。历史上一次次重演的悲剧已经清楚地告诉我们,病人的证词、医生的临床经验,学者的意见都是靠不住的。

这给美国社会带来的改变是彻底的,1970年代,药物临床试验研究让大约300种无效/毒副作用大的药品从美国市场上彻底消失了,对FDA和美国社会来说,都是极大的胜利。因为,“20世纪50年代获准上市的多种药品大部分都销声匿迹,因为这些都是垃圾,没有一种有重要疗效”。

尽管FDA已经成为全世界最受尊敬和最有影响力的审评机构,但仍不免漏过问题项目的申请。FDA对其1998到2013年间的650份研究进行核查发现,接近十分之一存在问题,22个存在错误的信息,14个没有报告不良反应,还有42个违背临床试验规范,35个试验记录错误,30个没有保护好患者安全或没做知情同意。

回到中国,进步时代的历程也是相似的。2013年,《中国临床药理学杂志》调查显示,在临床试验阶段47.8%的试验实施过程违规,85.7%的试验记录存在问题。这和2015年开始的大规模自查核查结果类似。

我们看到,在2015年117号公告中列出的1622个申报中,扣除不需要临床试验的193个,需要核查1429个,申请人自查主动撤回1222个,不批准5个(包括未报自查报告不批准10个,现场核查发现数据不真实、不完整不予批准30个,药品评审中心直接不予批准15个),撤回和不予批准的总数为1277个,占应当核查的比重为89.4%。

问题的严重性可见一斑。从当时CFDA三期核查公告揭示出来的情况看,核查的所有申报项目几乎都存在不真实、不完整的问题。有的选择性使用数据,弃用数据;有的原始数据丢失,数据不能溯源;有的把同种药品分为试验药品与对照药品,自己与自己对照;还有的分析仪器出厂时间晚于使用仪器分析数据的时间;有的多人血样抽取时间均为同一时间等。很多申请的数据编造痕迹明显,完全不能支持其申报药品的安全有效的结论。如果这些药品都上市了,会给社会带来多少的隐患呢?

风暴过去,学术界关注临床试验质量的研究人员也越来越多了。

2018年6月,中国循证医学杂志刊登过一篇文章,作者随机选择从2016年3月15日至12月31日在中国临床试验注册中心注册的临床试验进行研究。研究者对其中随机对照试验的研究计划书按照“临床随机对照试验计划书制订指南(SPIRIT)”,包括对数据管理制度、原始数据共享声明进行评估。结果发现,从该时间段注册的2205个试验中按 1∶4 的比例随机抽取了457个试验,其中393个为治疗性的随机对照试验。其中仅有4 个试验为最高质量(1.02%),21个较好(5.34%),除国家新药临床试验基地所编制的研究计划书质量较高外,大部分临床研究计划书质量低、缺乏专业的数据管理制度。

初尝果实

在问到这两年临床试验的质量和以前相比如何时,几位创新药公司的老总不约而同地说,明显提高,大规模的不正规从面上消失了。

截止2018年12月31日,据国家药品监督管理局数据显示全国已有825家医疗机构及所列专业通过药物临床试验机构资格认定复核检查。其中北京市、广东省、江苏省、上海市、山东省药物临床试验机构数量位全国前五名,共通过326家医疗机构。而在2011~2016的五年间,我国临床试验的机构维持也只从436上涨到478家。

现行《药物临床试验质量管理规范》为2003年9月1日版。国家药监局曾在2015年2月6日、 2016年12月2日等发布了征求意见稿,在2017年参照ICH-GCP的内容和格式重新进行修订。

自查核查明显加速了审评积压的清理速度。2018年底排队等待审评审批的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至3440件,药审中心各类注册申请按时限审评审批率已超过90%,基本完成了44号文件确定2018年实现按规定时限审批的工作目标。

CDE在2018年度总结时有这样一张图,我想制图的时候,他们应该是轻快的。

可以说,2015年食药总局开启的核查风暴,对打击药物研发数据造假发挥了重要作用。但打击药物研发数据造假,营造诚实守信的药品研发环境,需要法律制度的完善,职业化检查员队伍的建立,药品审评审批与数据核查、造假犯罪调查的密切结合,药品企业研发能力和技术水平的提高,临床试验机构的管理和研究者合规意识的增强,药物临床实验的信息公开和社会监督等多方面的制度建设和共同努力。

唯一遗憾的是改革的先行者已经不再执掌权力,一些远大的规划可能就此戛然而止,接下来的更多努力要依靠行业里的每一位。

但毕竟,我们有了一个好的开端。

来源:端端酱   作者:端端酱

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