4+7倒逼企业重金投入创新!再鼎、歌礼、基石、百济神州同时选择这样做,为什么?

医药 来源:E药经理人 作者:白小空

在一致性评价、4+7带量采购、药品注册法规等多项影响下,国内仿制药低水平重复申报现象在减少,新药的申报数量正逐步上升。

尤其是2019年4+7带量采购将会推广到全国,进入带量采购目录的仿制药将会面临价格战。仿制药市场的趋势将会是销售量上升但是销售额下降。利润高且市场规模已经培养好的产品总是被扎堆申报,仿制药的立项难度加大。对于追求利润的企业,创新药是其中一个方向。

从仿制药公司向创新药方向转型,怎么做?最有效的方式是什么?近几年国内成立的生物初创公司的前期积累,能给产业带来什么启示?

01.为什么要选择License-in?

国内创新药的研发模式有三种方式,一是自己打通整个新药研发产业链,从靶点筛选到CMC到临床都是自研。二是收购创新药公司获得创新公司在研或已经上市的产品。

三是通过许可引进(License in),“产品引进方”向“产品授权方”支付一定的首付款,并约定一定金额的里程碑费用(按品种开发进展)以及未来的销售提成,从而获得产品在某些国家(地区)的研发、生产和销售的商业化权利。最终研发成果往往包括知识产权资料即IP(专利权、专利申请权、技术秘密、申请资料、未披露数据;权力性产权:临床批件等)和药品技术(包括权力性产权如新药证书、药品批准文号、医药产品注册证、进口产品注册证等,以及具备秘密意义的专有技术如技术诀窍、生产工艺流程、临床数据和管理技术等)。

国内企业自主研发的化学小分子新药市场占比不及全国医药市场规模的10%,国内创新药的成功案例并不多,主要集中在肿瘤领域,例如贝达药业。由于新药研发成本高、风险大,在当下的法规和临床数据的要求下,如果单纯依赖制药企业的积累,整个研发周期会被拖长。

第二种模式是国外比较常见的模式,由于国内新药的研发机构主要是科研院校为主,科技成果的转化过往难以以公司形式得以转化。因此第二种模式更多是出海并购案,例如三胞集团收购美国抗癌新药公司丹德里昂,或者并购海归回国后建立的公司。

其中许可引进(License in)成为国内企业引进创新药越来越常用的方法,政策上主要得益于药品上市许可人制度、我国药品优先审评制度的落实和医保谈判制度,资金融资方面主要得益于香港联交所和科创板拓宽上市制度,允许尚未盈利或未有收入的生物科技股份公司上市,为投资方的退出提供新的路径。

药品上市许可持有人制度(简称“MAH”,下同)让药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人(以下简称申请人),提交药物临床试验申请、药品上市申请,申请人取得药品上市许可及药品批准文号的,可以成为药品上市许可持有人(以下简称持有人)。

MAH之前我国新药药品技术转让只允许在从(非) 生产主体到生产主体,MAH之后,药品转让与受让的主体均不受限制,可以从(非) 生产主体到(非)生产主体,但产地或生产商必须达到GMP 的要求。这意味着技术引进无需再花大量资本投入重资产,整合现有的生产资源,就可以地产化了。非生产主体的投入将有望获得原来只有生产主体才能获得的回报。药品上市许可持有人制度实施推动了越来越多的研发机构采取License in/IP+CRO+VC的模式引进产品。


我国药品优先审评制度的落实,特别是进口新药的临床数据的接受,让企业得以可以引进完成临床Ⅱ期甚至更早期的项目,让国内参与多中心随机Ⅲ期临床,让国际新药更快在国内得以上市。罕见病药部分接受境外数据得以在国内先上市,更是提高了国内企业对进口新药引进的积极性。

创新药市场放量越来越顺利,也解决了引进创新药品种的后顾之忧。医保谈判制度让国内新药有望在上市后快速进入医保,从而销售业绩有所保障,最突出的案例就是正大天晴的安罗替尼,获得医保报销资质后业绩较同时间上市但未进入医保的抗肿瘤药亮眼。

02.资金从哪来?

新药研发需要大量的资金投入,研发初期较难盈利。一个创新药物新药,从分子筛选到上市化一般需要10年的时间,且顺利完成三期临床,成功上市的概率不到10%。在进行药物发现、临床试验到真正上市之前这段时间内,大部分的企业没有办法实现营收。

那么,美国和日本的融资模式是怎样的呢?

美国制药行业创新研发的经费获取途径主要有三种:企业自有资金、政府财政支出和金融市场融资。虽然美国新药研发的回报率较高的年代已经一去不返,但是仍有不少金融市场资本愿意与企业一起推动创新成果产业化,企业往往是投入最高风险最大但是获益最丰厚的一方。值得注意的是技术作为美国企业在国外打败竞争对手、立足以及垄断市场的根本要素,而且发展中国家有“以市场换技术”的惯例,故而美国投资条约很早将技术转让问题纳入调整范畴。

日本则与我国大多数企业的研发策略“仿创结合”相类似,日本制药企业大量从美国购买知识产权和产品许可,在模仿学习的基础上进行改造创新,从而衍生大量新专利。其中知识产权融资已成为日本创新药物研发的主要融资渠道。日本作为最早开展知识产权融资业务的国家,其药品专利质押贷款成为了推动日本医药科技创新的源动力。例如第一三共的普伐他汀(Pravastatin)就是改造全球第一个上市的他汀类药物洛伐他汀的化学结构。武田的兰索拉唑则是用氟原子替代奥美拉唑的氢,避开了奥美拉唑的专利。

香港联交所和科创板未接受尚未盈利或未有收入的生物科技股份公司上市之前,国内企业引进新药的退出途径要不就是只能新药上市后靠销售业绩,要不就是赴美上市。靠销售业绩退出耗时长,销售业绩回报不确定性因素较多,相对于国内仿制药投入少回报高产出快,愿意投入新药研发的企业和金融机构并不多。

预计科创板的放开,将会推动更多的研发公司成立积极投入新药领域。

03.License-in成初创企业主流方式

赴美上市的以再鼎医药为例,再鼎医药2017年在美国纳斯达克上市,其主要通过内部研发和授权许可等方式建立全面的肿瘤、自身免疫、传染性疾病产品线,再鼎引进的则乐(ZEJULA, Niraparib尼拉帕利)和新型抗生素Nuzyra(omadacycline)都已经在美国上市,但在中国前者已经报产,后者仍在Ⅲ期临床。

香港联交所允许未盈利药企上市后,歌礼、百济神州、基石等多个曾通过license in模式获得产品但未盈利的药企赴港IPO成功。

歌礼2013年4月与罗氏达成协议,获得丙肝药达诺瑞韦Danoprevir(ASC08)的大中华区独家专利许可。达诺瑞韦于2018年6月8日获中国药品监督管理局批准上市。

基石药业通过授权引进(license in)方式,在全球范围内筛选并引进创新药物(“同类最佳”或“同类首个”,与自主研发产品管线具有协同效应、尤其是联合用药潜力的产品),获得国内自主知识产权,利用基石在临床开发的优势,加速推进产品在国内的临床研究。基石药业引进的Agios的TIBSOVO(ivosidenib)在2018年7月已获批治疗易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(R/R AML)成人患者。

百济神州不仅仅有license in 也有license out,License in是通过向产品授权方支付一定首付款,并约定后续的里程碑款项及未来的销售提成,从而获得在某些国家地区的研发、生产和销售的商业化权利。License out 即为授权方出让这些权利。研发机构通过license in获得产品进行药物临床的CRO(委托研发),完成临床后再对外授权License out获得收益回报。

License out是国际对中国创新药的认可,近几年国外生物医药公司引进中国药企自主研发创新药的海外权益的案例越来越多见,交易规模也越来越高。其中交易总额最高的是2017年12月21日,Janssen宣布与南京传奇生物科技达成合作协议,共同开发、生产及商业化推广后者的靶向BCMA的CAR-T疗法LCAR-B38M。南京传奇将授予杨森全球许可,共同开发和商业化LCAR-B38M在多发性骨髓瘤方面的应用。

南京传奇的临床研究在2018年曾一度引起波折。南京传奇的母公司金斯瑞已在香港上市,2019年上半年月录得约29.4百万美元至44.2百万美元之亏损,亏损原因之一为在传奇生物科技美国公司、传奇生物科技爱尔兰有限公司和Janssen Biotech, Inc.的合作项目上,为推进嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)药物的开发、生产及商业化而在美国和中国开始的临床试验所产生的研发费用大幅提高。

04.成功License-in靠什么?

解决了资金问题和注册法规等问题,License in 还有什么难度呢?

假设公司有预算从5000万人民币到3亿人民币不等,选择怎样的项目,能够保证回报率?每年各种大会各种药品研发报告各种化合物各种靶点各种通道,究竟哪个才具备成药性,哪个才能上市成功。新药研发失败率那么高企业敢不敢赌,如何在临床试验设计和执行上规避风险获益最大化。商务方面怎样和目标合作方成功合作,融资推动项目进程,这不仅仅需要对项目的判断力,临床数据的分析能力,还要有运气。

国内当下研发新药的氛围已经是多年以来最好的了,未来国内的创新药能否被世界所认可则需要看企业的执行能力和规划管理能力。在目前的政策、市场和融资环境背景下,license in模式是国内企业引进新药的最为合适的一种方式。

来源:E药经理人   作者:白小空

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