君实CEO李宁:PD-1上市后,君实生物下一步棋该怎么走?

医药 来源:动脉网 作者:周梦亚

2018年12月17日,NMPA宣布首个国产PD-1抗体药物特瑞普利单抗注射液获批上市。在PD-1国产首药的激烈竞争中,君实生物(以下简称:君实)拔得头筹。一时间,大量报道布天盖地,什么时候生产、什么时候销售、定价多少各类推测频出。

相比外界的追捧,君实内部却显得颇为淡定,“对我们来说这是迟早会发生的事情,并不算是惊喜。”回忆起当日,君实CEO李宁博士如往常一样在公司开会、处理日常事务,似乎这是平常的一天。

他用颇有哲理的比喻告诉动脉网,这就像一棵种了很多年的树,你知道它会开花,会结果,一切只是时间问题。当特瑞普利单抗注射液(商品名:拓益)注册临床试验结束,君实向NMPA递交上市申请,李宁就知道药品获批上市是没有什么问题的。

临床研究设计时,他们预计产品的有效率会在传统治疗的1倍以上,即高于15%,而临床结果显示,拓益的客观缓解率达17.3%,疾病控制率达57.5%,1年生存率达69.3% ,完全不亚于同类进口药。有效且安全的临床数据给了他们很大的信心。

而能够第一个拿到PD-1的上市批件,除了研发上的沉淀与执行力以外,君实还赶上了药政改革的东风。“PD-1是符合临床需求的产品,审批速度比较快。”但对君实而言,PD-1并不是全部。

除了PD-1,公司现有管线中还有十多个源头创新产品,覆盖PD-1、PD-L1、BTLA等肿瘤治疗新靶点,以及PCSK9、Blys、 IL-17A等免疫治疗药物。PD-1产品上市后,君实继续围绕“创新驱动”与“患者可及”,通过源头创新与合作引进形成互补,增加管线的强度。可以说,PD-1只是君实故事的开始。

做出中国自己的创新药,从PD-1开始

2012年12月,君实在上海张江的一间不到 300平米的实验室起步,跨越大洋在中、美设立研发中心, 逐步组建起一支具有免疫学术与抗体产业双重背景的核心研发与管理团队。他们在一起讨论要把真正的创新药带到国内,第一个选定的产品就是PD-1。

2012年5月,BMS第一次公布了PD-1的试验数据,引起业界震动。在这之前,PD-1对大家而言更像是一个传说,没人知道好不好。此后BMS和默沙东的PD-1产品先后上市,国内的几家企业也开始布局, 君实、信达、恒瑞是第一梯队的企业。恒瑞、百济立项只比君实略晚,再加上排在后面的几十位、上百位竞争者,君实意识到时间非常紧迫。

幸而,他们赶上了药政的变化,加入ICH、加速审评,这样的环境为创新企业减轻了科学研究以外的负 担。再加上创始团队中有财务和融资的专家,君实得以免除后顾之忧,专注在科学和临床上的突破,一 路猛冲。仅仅 6年时间,君实的 PD-1产品拓益经历了马里兰、旧金山研发中心“千里挑一”的筛选和评估,临床研究者与入组患者的验证,中国药政部门的加速审评,终于在2018年12月17日获得上市批准。

创立君实时,团队的愿望是研发出效果更好、花费更低的新药。李宁透露,拓益定价前,君实做了几百个相关人员的调查,通过这样的方式去了解PI、医生、KOL,以及患者最能接受的价格。“一方面考虑后续临床研究的投入,一方面考虑药物可及,所以这一定是一个‘接地气’的价格。”他这样表示。

2019年1月7日,君实公布了拓益的最终定价,加上慈善援助,患者一年用药的花费相当于进口药价的20%左右。而进口药在中国的定价已是全球最低,“这是从来没有过的先例,可以说打破了进口新药的定价规律。”中国创新药能够影响到进口药的定价,这让李宁感到很欣慰。

为了更好的可及性,君实已开始推进医保相关工作,此前拓益刚被纳入珠海市补充医保。“我们将尽全力  配合国家的号召,希望拓益能够惠及更多病人。”李宁对此很有信心。据了解,今年的医保目录动态调整  结果可能会在10月公布。

拓益的适应症拓展也正在进行中。目前君实在中、美、新加坡等多国开展了覆盖14个瘤种的三十多项临床试验。其中关键注册临床试验共有14个。鼻咽癌和尿路上皮癌已临近上市申报阶段,其他正在进行的12个三期临床研究中,包括4个肺癌相关适应症,以及肝癌、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤等。李宁透露,他们希望在今后3到 4年中,每一年都有新的PD-1适应症获批。

考虑到未来PD-1药物获批适应症的扩展带来的患者需求增加,以及管线上其他药物的生产需求,君实生物于2017年启动了位于上海临港的第二个单克隆抗体生产基地建设,并获得上海市战略性新兴产业项目支持。该项目预计在2019年底建成,2020年初投产,建成后产能将提升至苏州生产基地的10倍,可达到3万升以上。

看好联合治疗,用创新突破创新

作为上市公司,君实每个季度都要进行路演。在与券商机构的对话中,他们意识到大家对君实的关注度远超从前,也对公司有着更多的期待。而要满足这些期待,除了继续推进产品市场化、推进医保,他们还需要在研发上取得更多突破,用更大的创新来突破创新。

李宁告诉动脉网,尽管PD-1已经在多个瘤种的治疗上取得重大突破,但其单药治疗实体瘤的有效率在20%左右,仍有待提高。君实希望除了PD-1单药以外,他们能够找到合适的联用方案,提升肿瘤治疗的有效率,同时克服PD-1单药疗法的耐药性。在这一方面,PD-1联合治疗是重要方向。

在君实正在进行的14个关键注册临床试验中,绝大多数是联合疗法。这些联合都是基于PD-1与一些已知的抗肿瘤药或治疗方式联合,比如联合靶向治疗、化疗等。

“PD-1联合治疗将是肿瘤治疗的有效方向。从策略角度来说,基于全球范围内已有的数据选择适应症和联合治疗方案,或者用两款已经上市的产品进行组合,我们可以更快地将其推向临床,惠及更多患者,从市场的角度来说也可以达成适应症的快速扩展。”李宁表示。

但这个策略并不能解决所有问题,即使标准的联合治疗能够在一定程度上提高有效率,但还是在50%左右,“要有更高标准的话,就需要不同的创新。”李宁认为,他们需要做一些没有人做过的创新,选择与PD-1抑制剂有互补作用的新领域产品。在这一层面,君实自主研发的BTLA与PD-1的联合治疗是一大亮点。

2019年4月,君实研发的有关针对B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化单克隆抗体注射液临床试验获得FDA批准,这是全球范围内首个进入临床试验阶段的 BTLA抗体。在此基础上,君实的检查点抑制剂创新管线,已从同类创新向全球首创进军。

据透露,目前君实已经在美国着手BTLA单药、PD-1与BTLA联合治疗研究。基于在BTLA临床研究上的优势,君实有望在PD-1与BTLA联合疗法上实现全球领先。

当然,自主研发的产品外,合作也是必要的,“这个市场很大,一家公司的力量是不够的。”2019年6月25日,君实生物发布公告称与华海药业控股子公司华奥泰生物签订了《药物技术转让与合作开发合同》。根据合同约定,君实生物同意以9000万元从华奥泰生物受让阿瓦斯汀单抗生物类似药(项目代号”HOT-1010”)的现有研发成果及其后续技术支持。

阿瓦斯汀是重组的人源化单克隆抗体,可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。原研药物贝伐珠单抗主要用于治疗转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌的靶向生物药,2018年全球收入70亿美元(3 %+)。

同期宣布的还有君实生物与美国创新生物药企Anwita签署《股份购买协议》和《许可协议》。根据协议,君实可以在中国开发及商业化Anwita的创新产品IL-21融合蛋白。IL-21是一种活性细胞因子,可刺激先天性和适应性免疫细胞的激活,如自然杀伤细胞及细胞毒性T细胞,君实将其引进旨在作为单一药物或与其他治疗药物联合开展治疗研究。

“Anwita的IL-21是再工程化的白细胞介素(IL),它的安全性高、毒性较低,且有效性会被保留甚至更高。从机理上,IL-21与PD-1、BTLA具有联合的可能性,可增强肿瘤杀伤作用,提升有效率。”李宁解释道。

当然,无论是受让 HOT-1010还是引进 IL-21,君实的目的都旨在增加管线的强度,而非仅仅是为了长度。“管线引进的目的是配合现有的源头创新产品形成互补作用。”李宁对此表示。比如受让阿瓦斯汀类似药,  就是因为君实此前的临床试验中有 PD-1与 VEGF联用被证实比较有效。

除了引进和受让,他们还与十多家本土药企进行了联合治疗相关的合作,涉及多个首创新药,李宁认为这样的探索是非常有意义的,有可能在这样的合作中寻找出更安全有效的联合治疗方案。

“首先会考虑与我们产品的协同性,也就是在机理上有一定科学依据的产品”谈及合作产品如何挑选,李宁这样表示。他认为,联合治疗不仅仅是要发挥单药的疗效,更应该是一个“1+1>2”的过程。

不仅如此,除了国内合作,君实还与美国超过30 家肿瘤医院建立了临床研究合作,其设立在马里兰与旧金山的研发中心也时常与海外高校实验室、药厂进行临床前药物机理方面的探索性研究。他们在 2018年宣布了与德克萨斯大学休斯顿健康科学中心合作的靶点发现项目,与和记黄埔、贝达、加科思的临床合作项目也在海外同步进行。

尽管目前定位国内市场,但从创立时,君实便定位自己要做一家国际化公司。“药物研发是不分国界的。”  李宁如是说到。

不止肿瘤、不止免疫

肿瘤免疫占据了君实目前业务中举足轻重的部分,但我们注意到,在君实的年报中,“肿瘤免疫”业务却被  悄悄改成了“肿瘤”业务。我们不由得好奇,这是否意味着君实战略方向的重大调整。

管线中,新引进的PI3K和CDK抑制剂都属于靶向治疗而非肿瘤免疫产品。李宁认为,将免疫二字去掉透露出的信号是君实的产品线将会更加宽广,“君实不仅仅是一家PD-1公司,也不仅仅是一家肿瘤免疫公司。”

当然,免疫治疗仍然将是业务重点,能从免疫治疗中受益的不止是肿瘤患者。君实的非肿瘤产品管线覆盖了治疗慢性疾病、自身免疫与神经系统疾病的免疫学药物。李宁透露,目前已有三个非肿瘤产品进入临床阶段,包括BlyS(系统性红斑狼疮)、PCSK9(高血脂症),以及修美乐生物类似药。IL17A(银屑病、类风湿性关节炎)的临床申请刚于 6月底获得NMPA受理。

截至目前,君实生物的研发管线共有17个产品,包括13项创新生物药、3项小分子产品和1项生物类似药。绝大多数产品由君实生物自己“源创”。源头创新,即有能力进行药物前期开发的新靶点发现和验  证,意味着更高的药物研究水平,更大的的药物发现与成功可能性,更广泛的疾病领域覆盖范围。

“具备早期的发现和研发能力,我们的创新就是‘有源之水’,可源源不断。”李宁表示,“‘源创’让我们更能掌握产品的特性,对后续提高临床研究的效率和成功率有很大帮助。”

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君实生物PD-1官方审评报告(全文)

来源:动脉网   作者:周梦亚

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