魏则西去世3年后,医院细胞疗法收费要解禁了

医药 来源:八点健闻(HealthInsight) 作者:健闻王晨

2019年春节前后,是一年中北京最冷的时节。在这个最冷的时节里,那些花费了大量资金投入细胞治疗研发的领军生物药企,遭遇了“最冷的一天”。

月的一天,国家卫健委就其新颁发的一份《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》,在北京召开了一次征求意见会。《征求意见稿》中的“转化应用”四个字,意味着医疗机构以细胞疗法开展收费治疗的大门,将重新开启。该《办法》一旦施行,医疗机构将以合法身份,杀入生物药企在细胞治疗领域的“保留地”,与后者展开竞争,分食潜力巨大的细胞治疗的千亿级市场。

这是时隔三年后,医疗机构从事细胞治疗的政策再次开闸。在2016年轰动一时的“魏则西事件”后,为整治乱象,国家卫计委收紧医疗机构竞相开展的细胞治疗,仅允许其作临床研究,不得开展收费治疗。这一度为国内生物药企投入细胞疗法,起到了促进作用。

在2月份举办的征求意见会上,两家生物药企——南京传奇、科济生物做为企业代表受邀出席。前者是国内最早通过国家药监局评审、取得CAR-T细胞疗法药物临床试验许可的公司;后者刚在今年1月获得首个治疗实体瘤的CAR-T细胞药物临床试验许可。这两家药企的代表一进入会场,就发现黑压压的人群中,一百多名以三甲医院院长为主的医院代表,早已端坐在列。

会议上,两家药企代表势单力薄,质疑的声音被淹没在一百多名医院代表的赞成声浪之中。2个月后,生物技术领域最大的社团组织——中国医药生物技术协会组织了多家企业,一并邀请了卫健委科教司的两名处长,打算就《征求意见稿》再办一次研讨会,意欲“下情上达”。听闻卫健委的官员受邀出席,众多药企的代表专程飞到北京,参会者多达百人,中间圆桌的座位不够,后排又多加了几十把椅子。令人失望的是,原定出席的两名卫健委代表并未现身,整场会议成了生物药企表达愤怒的“独角戏”。

“《征求意见稿》一出,我们的行业微信群里骂声一片。‘倒行逆施’、‘开历史倒车’,说什么话的都有。”一位生物药企的副总说。而他参加的医院院长们的朋友聚会上,却是欢声笑语,“院长们说,现在可以大干一场了。”

细胞治疗由谁主导?又由谁监管?外界可能不明就里,但对于身处局内的医院和药企,以及其背后卫生、药品两大监管部门而言,这是至关重要的根本性问题。

这一问题的根源,在于细胞治疗的“两面性”。对细胞治疗的最简单定义,是指从人体抽取机体细胞,在体外经过各种处理后,再回输人体的一种治疗方式。所谓“两面性”是指,前述治疗过程既可定义为诊疗行为,也即细胞的提取、处理及回输的诊疗行为,也可将在体外进行处理的细胞定义为一种特殊的生物药品。

定义的角度不同,导致了谁来主导、谁来监管的难题。若定义为诊疗行为,则理应由医院主导,由卫生主管部门监管;定义为药品,则理应由药企主导,由药品主管部门实施监管。

中国展开细胞治疗已有20年,“诊疗行为”和“特殊药品”的拉锯向来纠结,事实上也从未缕清。三年前的“魏则西事件”一度将细胞治疗的天平全面向药企和药监局倾斜,但此番《征求意见稿》出台,令天平再度转向。

政策取向看来已势不可挡,医院与药企双双进场、卫健委与药监局“双轨监管”的格局已然初步确定。

此前投入重金研发、费劲千辛万苦方才获得临床许可的生物药企固然有诸多不满,而跃跃欲试的医疗机构也亟待监管细则的确立,以避免以往“一放就乱,一乱就收”的政策恶性循环。

双方都在寻求政策的确定性。而当前,政策确定性本身,恰恰成了最大的不确定性。

细胞治疗监管的空白地带

中国的医院从事细胞治疗早在上世纪90年代即有先例,但长期处于灰色地带,治疗案例较少,问题并不突出。与之相应,中国的药企从事细胞制品的生产,亦早已有之。2005年,因郑筱萸事件,国家食药监局停止了对药企此类产品的审批。同年,卫生部将细胞免疫治疗归类于医院的临床技术,但此后四年并无制定任何管理细则。

直到2009年,针对细胞治疗的监管才略具眉目。这一次,是由卫生主管部门率先主张。当年,国家卫生部颁行《医疗技术临床应用管理办法》,从安全性、有效性、风险性和伦理等多个维度,对医疗技术作出三级分类。其中,“第三类医疗技术”是重点监管对象,由卫生部直管。所谓第三类医疗技术,是指安全性、有效性尚需进一步论证,存在高风险,且涉及重大伦理问题的医疗技术。

细胞治疗,正是在2009年的《管理办法》中,被列入了第三类医疗技术。医疗机构欲开展细胞治疗,须经卫生部指定或组建的技术评审机构,作出审批后方可进行。

然而,2009年版的《管理办法》虽是针对临床应用而立,却并未进一步明确“临床应用”可否用于对患者的收费诊疗。这一监管政策上的空白地带,客观上导致了医疗机构执行的混乱。

大医院有资质不敢做,小医院无资质拼命做

年以后,细胞疗法在世界范围内日益流行,大量晚期癌症患者将其视作最后的希望。巨大的需求带来巨大的诱惑,上百家国内医疗机构打着临床研究的旗号从事诊疗,以“咨询费”、“服务费”的名义向患者收费。而恰恰是这些以逐利为主要目的的医疗机构,往往并未通过相应的医疗技术资质审核。患者动辄花费数十万元在这些医院就诊,往往救不了命,反而成为生命最后一程的重负。

时至2015年,顺应国务院简化行政审批的改革方向,国家卫计委发布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》,明确“取消第三类医疗技术临床应用准入审批”。为防止“一放就乱”,《通知》确定了几类医疗技术禁止用于临床应用,但细胞治疗并不在此列。《通知》还附了一份“限制临床应用”的医疗技术目录,“造血干细胞移植治疗”位列其中,但如何“限制临床应用”?《通知》中语焉不详。整体而言的细胞治疗,并未在《通知》中提及。

上述《通知》颁发后,针对细胞治疗,配套政策转而采取了“双重备案”模式。以干细胞治疗为例,2015年7月,国家卫计委、国家食药监总局曾联合颁行《干细胞临床研究管理办法(试行)》,对开展干细胞临床应用的医疗机构实施备案制管理。此后,两批共114家医疗机构在监管部门备案,其具体临床治疗项目亦经主管部门备案。

从审批制到备案制,政策的初衷是简政放权,但市场的反馈却更加混乱。一位业内人士透露,2015年前后,国内偷偷开展干细胞治疗并收费的医疗机构至少有四五百家。这些医疗机构既无相应医疗技术资质,亦无备案。

一位三甲医院的医生说,一些无资质的医疗机构开展细胞治疗,从癌症患者身上赚钱是其唯一的目标。比较极端的案例是,收费动辄数十万元的细胞治疗,最后注入到患者体内的压根没有有效细胞,或者细胞活性不够,这对患者是完全无效的,但却把钱骗走了。

相反,一些通过备案,且拥有医疗技术资质的大型三甲医院,反而没有开展干细胞临床治疗。

上海新虹桥和诺医疗中心CE袁毅谈到,上海市取得干细胞临床研究治疗资质的三甲医院共有11家,但真正开展临床研究治疗且有突破效果的只有四五家。

为何有实力又有资质的大型三甲医院却裹足不前?这在很大程度上是因为,三甲医院的院长们往往抱有“多一事不如少一事”的态度,对于处于灰色地带的细胞治疗,在疗效不确定,易产生医疗纠纷,且能否收费并不确定的情况下,医院没有动力投入干细胞治疗。

上海市公共卫生中心临床中心的一位主任医生,从2009年开始,开展干细胞自体移植治疗肝硬化患者的临床试验,到2013年已对300多名患者进行了临床治疗,疗效良好。2014年后,该院伦理审查委员会对干细胞治疗肝硬化的临床实验项目,却不再批准。即使这位医生拿到了中科院的项目研究经费,不收患者一分钱,医院的伦理委员会由于害怕风险,还是不予批准。最终,在拿之前的治疗案例证明了有效性的情况下,该院伦理委员会才予以批准。2018年,该院一名接受干细胞治疗的患者产生了严重的副作用反应,医院立即叫停了此项目的临床实验。这位医生只好和一些民营医院合作,对慕名而来的患者进行治疗。

上海另一家取得干细胞临床实验资质的医院,其实验室前面虽然挂上了牌子,但室内却冷冷清清,空无一人。实验室负责人坦陈:“招募团队,进行实验室的硬件和软件建设,血液中心血库的建设等,至少需要几千万的投入。但干细胞项目不能收费,三甲医院讲求合规合法,不可能投入这么多钱去做临床实验。”

在上海市取得干细胞临床实验资质的11家医院里,只有上海东方医院为此投入了上亿元资金,设立了干细胞转化医学研究中心和产业基地,引进13位专家,推动干细胞治疗的临床转化。多位上海细胞治疗领域的人士认为,东方医院在干细胞治疗外没有其他优势项目,只能在这个领域“孤注一掷”。“如果一直不允许干细胞治疗项目转化应用,东方医院的项目经费花完了后,很难继续。”上述人士不无担忧。

魏则西事件爆发,从放到收

2016年的魏则西事件是一个分水岭。

魏则西事件后,医疗机构滥用细胞治疗牟利的盖子被揭开。形格势禁之下,国家卫计委明令禁止医院就细胞治疗进行收费,仅允许其作临床研究。

2016年12月,CDE(国家食药监局药品评审中心)发布《细胞制品研究与评价技术指导原则》的征求意见稿,明确将细胞制品列入药品评审。

卫生、药监针对细胞治疗的“双监管”模式就此告一段落,此前犹豫不决的生物制药企业,纷纷斥巨资研发细胞生物药品。

疗法是近年来风行的细胞疗法,其对难治性血液瘤的疗效,在世界范围内得到了验证。全球的生物制药企业,纷纷看到了这一商机。有数据显示,截至2019年3月,全球开展的CAR-T临床试验达到了773项,而中国每年新开展的CAR-T研究数量已赶超美国。

2017年8月,美国食品药品管理局(FDA)批准诺华公司CAR-T新药Kymriah的生物制剂许可申请,这是国际上首个获批的CAR-T生物制剂。2017年12月,中国药监局(CFDA)《细胞治疗产品研究与评价技术指导(原则)》出台。2018年3月,国内首个CAR-T疗法临床试验获批。目前,国内已批准了14个CAR-T疗法临床试验,并将25批、423个品种纳入优先审评程序。

国内生物药企的黄金时代开始了。然而“好景不长”,今年2月国家卫健委的《征求意见稿》,再次将生物药企推向不确定性的边缘。

细胞治疗的双重标准

今年4月,在中国生物科技协会主办的研讨会上,与会生物药企代表最担心的,是《征求意见稿》的出台,会把竞争引入到一个低标准的竞争。“细胞疗法既可按药品申报,又可按医疗技术申报,势必导致大家在申报上‘就低不就高’。水往低处流,是不会往高处走的。”有人在会上发表的这个观点,得到了大多数与会代表的赞同。

一位在CAR-T领域已取得药物临床批件的药企负责人说,细胞治疗如按药品申报,则要求从业者必须依照GMP标准,对药品生产作高标准的投入。在他的企业,厂房是按照生物制剂的GMP标准来建造,1万多平米的厂房,必须保证环境的绝对洁净,空调、人流和物流全部按照GMP的标准设置,每一个制备环节,都有监控。而这些条件,医院实验室很难达到同等水平。在他看来,医院实验室的无菌标准和药检所的无菌标准是不一样的:“有时,我们药检所做出来的(测试)是有菌,医院实验室则是无菌,医院认为这种有菌在医学上是可控的,但按照药品的标准,则是绝对不允许的。”

当前,在CAR-T领域获得药监局药品临床试验批准的生物药企分为两类:一类是自主研发,一类是技术引进。其中,复星医药、药明康德分别与国外企业设立合资公司,拿这些国外药企在国外上市的药品的审批资料,在国内作新药申请;南京传奇、科济生物、恒润达生等,采用的是自主研发模式。这些公司在过去数年中,为申请CAR-T药品的临床试验批件,皆投入了数亿元人民币。

这些业已投入巨大的生物药企担心,一旦医疗机构的临床应用放开,他们面临的竞争者将不仅是大型的三甲医院——一些通过药监局审评无望的中小型生物药企,马上会放弃单独研发,转而与医疗机构合作。

这一担忧并非空穴来风。此前,大多数医疗机构开展的细胞治疗临床试验,其背后都有中小型生物药企的推动。后者依照高门槛的药品审评标准进行研制力有不逮,一经与医疗机构合作,即可绕开严格药品审评,转而依照相对宽松且模糊的医疗机构自设标准。

即便是已经取得相关药品临床试验的明星生物药企,对未来也有些悲观。“药监局拼不过卫健委,药企干不过医院。”一位在生物制药领域从业逾30年的一位企业家说。在细胞治疗领域,若采取药品审评管理的单一监管,药企的商业化路径非常明晰:集中投入药品研制——药品上市定价——销售给医疗机构使用。在这一路径之下,竞争者只有同类药企。但如果掌握着大量患者的医疗机构,也可以开展临床“应用转化”——这其实就是收费治疗的同义词,则医院利用自己的实验室即可直接对患者进行细胞治疗,其成本远远低于按照GMP标准进行药品研发的生物药企。二者相比,无论在研发成本还是在收费价格上,药企显然会丧失竞争优势。

一位做干细胞研究的医生说,在干细胞领域的一个治疗项目,在医院里治疗,收费不过46000元。一家想要和他进行合作的药企说,如果按这个标准收费,药企就亏大了,至少要提高5倍(20万元)以上,才会有利润。

“CAR-T药品的利润不算高,只有10%-30%,如果再和医院分成,大的生物药企很容易亏本,是不愿意的。”上述人士说道。

一些中小企业,凭自己研发实力难以竞争得过大药企,药的途径走不通,转而谋求和医疗机构的合作,在分成谈判上明显优于大企业。政策上放开医疗机构细胞治疗临床应用后,医疗机构虽然拥有广大的患者市场,但难以在短期提高生产能力,中小企业就会以代工的方式和医疗机构谈分成比例,这就是大药企们担心的“一夜回到解放前。”

政策的导向,直接影响药企下一步的投资策略。一家和国外已上市的细胞疗法企业成立合资公司的国内药企,本来在建立高标准GMP车间,听闻《征求意见稿》的内容之后,已暂停车间的建设。

实施细则是关键

在4月份的会议上,尽管怒气冲天,但与会的生物药企也逐渐认识到,放开医疗机构的研发应用已不可逆转。在发泄怒火之余,理性的讨论也在展开,一些企业引领大家理解卫健委制定这一政策的合理性,并将下一步的关注重点放在执行细则的制定上。

在医院方面,理性的声音亦已出现。“(医疗机构细胞治疗商业应用)没放开的时候会乱,如今放开后,如果没有监管,还是会乱。”上海某三甲医院一位从事细胞治疗的主任医师如是说。与生物药企一样,大批的合规医疗机构也在关注执行细则的制定,以避免此前多年良莠不齐的医疗机构一拥而上的乱象。

一位接近卫健委的人士透露,如果将此次政策放开仅理解为医疗机构基于利益的推动,有失偏颇。对于国家卫健委来说,即便药监局的优先审评已将细胞制品的审评时间压缩到了2-3年,但对于存活时间只有半年甚至数月的肿瘤晚期患者来说,还是太慢。在卫健委看来,魏则西事件之后,像CAR-T这种有明确临床疗效的治疗项目,如果一刀切地禁止医疗机构进行转化应用,不仅使急需此种疗法的广大患者在国内得不到治疗——他们因此纷纷到美国、日本斥巨资求医,而且也不利于有巨大前景的细胞治疗在中国的发展。

科学的、可行的执行细则是各方的共同期盼。如何保障已在此领域大举投入的生物药企的利益和积极性,并避免医疗机构和药企的重复投入?卫健委正在考虑设置一个“动态目录”,即一些已拿到临床批件的药品,进入此目录后,医院就不能在这一领域开展临床应用。

医疗机构的另一迫切需求是,希望卫健委能出台一个收费标准。“如果没有一个权威的收费标准,医院也不敢贸然在这一领域大举投入。这给了不规范的医疗机构乱收费、乱开展业务的机会。”某三甲医院肿瘤中心的一名医生说道。

袁毅认为:“将范围只限制在三甲医院,也有局限性,应该以在细胞治疗领域有丰富临床经验的专家为主。”

“双轨监管”是当前市场争议的焦点。由卫健委、药监局两部门“共管”看来已是大势所趋,如何制定统一的监管标准,则是实施细则面临的一大挑战。

在美国,细胞治疗领域的产品统一由FDA监管,但它也为医疗机构的临床应用留有空间。FDA将细胞治疗产品分为“PHS 351”与“PHS 361”两大类,前者由FDA的生物制品评估研究中心统一审批,后者可在医院直接进行临床应用。区分两类产品的核心标准,是在细胞处理过程中,是否改变了细胞的生理特性(体外激活、包裹、基因修饰等)。改变生理特性者归类于“PHS 351”,其余则纳入“PHS 361”。已在美国获批的CAR-T产品,正是按照“PHS 351”类产品进行监管的。

在日本,对细胞产品的监管类似于中国下一步要实施的“双轨监管”模式。

日本将细胞治疗产品纳入“再生医疗产品”,由厚生劳动省、药品和医疗器械管理局(PMDA)进行监管。这两个部门监管再生医疗产品下属的两个类目:以医疗机构为主体的再生医疗技术,和以企业为主体的再生医学药品。

再生医疗技术的临床研究由医疗机构提出申请,由厚生劳动省审批。再生医疗技术按风险成都分为三类,一类风险最高,三类风险最低,CAR-T疗法即被列为风险最高的第一类。在医疗机构的临床研究方面,厚生劳动省承担主要监管职责,PMDA仅负责细胞加工设施的审查。如果有第三方企业参与免疫细胞的基因操作、加工制备、生产销售等,则由PMDA依据《药品和医疗器械法》进行监管。

在再生医学药品的上市领域,厚生劳动省负责行政审批,PMDA负责具体的技术审评。

尽管是双轨制监管,但日本对再生医疗产品的管理相当有效:首先在早期就对医疗机构展开临床研究予以承认,其后,在过程中验证其安全性和有效性,这就大大提高了再生医疗产品的临床实验和上市的速度。

谈及日本模式,一名国内药企人士表示:“日本模式是一个很好的借鉴,双轨制监管并不可怕,关键在于做好分类,统一监管标准,将两个部门各自的监管职责确定好”。

来源:八点健闻(HealthInsight)   作者:健闻王晨

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