国内降血糖药物的风口——GLP-1激动剂

医药 来源:药渡 作者:司铁

2019年05月07日消息,豪森药业的长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA批准上市用于II型糖尿病。消息一出,业界为之一动。赴港上市的豪森再次迎来了自己准十亿的重磅产品,研发逐渐入正轨。国内糖尿病患者终于在翘首以盼中等来了首个长效GLP-1新药。糖尿病市场也出现了新的风口,未来几年暗潮涌动。现在就让我们一起来看看长效GLP-1受体激动剂以及洛塞那肽未来的前景。

一、GLP-1受体激动剂

糖尿病药物主要有以下几类:胰岛素、口服降糖药(DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍、磺尿类等、)、GLP-1受体激动剂。其中GLP-1受体激动剂当属最引人瞩目的药物之一。

胰高血糖素样肽一1(GLP-1)是人体肠道L细胞分泌的一种肽类激素,能够刺激β细胞的增殖和分化,促进胰岛素的分泌。而且这一作用是葡萄糖依赖性的,效应的强弱与血糖浓度的高低有关,遇强则强(糖尿越高效果越好),遇弱则停,不容易出现低血糖等副作用。此外GLP-1受体激动剂优点在于其降血糖的同时还具有额外的心血管收益,而且可以减少食物摄取和延缓胃排空,有利于控制体重(减肥药)。

不过这么优秀的疗效并没有让GLP-1成为糖尿病药物的翘楚,早期市场并未尽人意。这很大原因是GLP-1药物半衰期太短,对于慢性病管理依从性不佳。

天然GLP-1容易被体内DPP-IV降解,降解位点是肽链七八位的HA|EG,半衰期只有几分钟。早期改造后的GLP-1受体激动剂半衰期有了一定提高,不过给药时间不长、临床优势还是不够明显。这一情况直到2010年诺和诺德的利拉鲁肽(两天一次)的问世才有所好转。

目前根据半衰期问题,主流的研发策略是:阻断DPP-IV降解的位点、改良成长效制剂。目前全球已经上市了9个GLP-1受体激动剂(4短、5长)。


二、全球糖尿病市场

2018年全球糖尿病市场规模约为450亿美元,相比2017年增速仅为1.5%,伴随着三代胰岛素专利相继到期,生物类似药的竞争使得胰岛素风光不再,本来稳居榜首的甘精胰岛素也退位让贤给了诺和诺德的利拉鲁肽。


而在整体低速的增长背景下,GLP-1受体激动剂却保持了高速的增长,市场业绩扶摇直上,成为了糖尿病市场的中流砥柱。

根据IMS 2018年一份资料显示,2008年-2018年,GLP-1激动剂复合年均增长率35.7%,GLP-1激动剂全球销售额93亿美元,市场份额约占20%。未来几年时间里,市场份额有望进步扩大,达到35%左右。

在GLP-1激动剂市场上,诺和诺德的利拉鲁肽与礼来的度拉糖肽贡献近80亿美元,都已经是一线重磅药物。此外,诺和诺德在2017年12月推出了利拉鲁肽的升级版索马鲁肽,其在降糖和减重效果“头对头”打败度拉糖肽,成为了史上最好的糖尿病药物。2019年03月20日,诺和诺德向FDA递交口服索马鲁肽2个上市申请:辅助饮食和运动,改善成年2型糖尿病患者的血糖控制;用于降低伴心血管疾病II型糖尿病患者的MACE风险。长效GLP-1激动剂+史上最佳糖尿病药物+口服,有了这些优势的加持,索马鲁肽有望在五年时间突破44亿美元大关,成为了GLP-1激动剂市场最大的增长动力。


目前,GLP-1受体激动剂的市场规模已迫近胰岛素产品的一半,除了糖尿病适应症获批外,GLP-1激动剂也在减肥市场上保持了高速的增幅。诺和诺德的利拉鲁减肥适应症占比销售额13.7%,拿下了6亿美元。而随着索马鲁肽在减肥适应症的获批,这个拥有“史上最好降血糖”药物的表现也被寄予了厚望。


三、洛塞那肽市场前景

相比于在国际市场的纵横捭阖,GLP-1受体激动剂在国内市场仿佛有些水土不服,市场表现不尽人意。国内GLP-1受体激动剂占比仅为1%左右,远低于国外的20%。GLP-1受体激动剂市场的失利很大原因来自于:价格高昂,购买力受限。

作为第一大慢性病管理,患者长期用药的经济负担重是国内放量的关键,国内价格相对低廉的胰岛素和口服降糖药(OAD)成为了公立医院用药的首选。同时国内糖尿病发病率随着经济的改善而日益严峻,呈现年轻化趋势。预计到2025年,中国糖尿病患者(20-79岁)有望破亿,傲居全球首位。国内糖尿病市场年增长率近几年保持9%的增幅,市场空间巨大,国内糖尿病市场竞争愈演愈烈。

临床用药上,GLP-1激动剂凭借降糖、心血管等诸多优势,逐渐受到国内医生的青睐。2018年1月,中华医学会糖尿病学会分(CDS)编写的《中国2型糖尿病防治指南》明确指出,GLP-1已提升至二联治疗方案之一,无法被二甲双胍单药所控制的患者,可以在早期运用GLP-1进行联合注射治疗。

国内患者的增加、潜在巨大的市场空间、临床用药的倾斜,让GLP-1激动剂进入医保目录成为了现实。2017年7月,诺和诺德利拉鲁肽被纳入国家医保谈判乙类目录,价格由723元/支降至410元/支(3ml:18mg),降幅达43%,成为目前唯一一个纳入医保的GLP-1激动剂。按患者每年消耗25支计算,年花销约1万元,且自付比例在30%,较之前下降约50%,国内市场迅速得以放量。而从未来竞争来看,进入医保目录、长效、性价比高的药物优势将越来越明显。

此次,豪森获批的聚乙二醇洛塞那肽是从阿斯利康的艾塞那肽改造而来,以赖氨酸为接头,在半胱氨酸位点,将其PEG化,优化得到了聚乙二醇洛塞那肽(CN103492412B),延长了药物的半衰期。


本就在国内糖尿病市场拥有深厚底蕴的豪森,旗下的孚来迪(瑞格列奈)是首个通过一致性评价的瑞格列奈仿制药,国内市场占有率约为22.7%,加上这次上市的洛塞那肽,也让豪森在国内糖尿病市场被寄予了厚望,有望跻身为国内糖尿病龙头药企。

洛塞那肽未来最大的竞争对手是礼来的度拉糖肽和诺和诺德的索马鲁肽,前者在2019年02月先行被批准上市,也是目前全球GLP-1激动剂增长最快的重磅炸弹;后者是目前最好的糖尿病药物,于2017年8月在中国开展了临床Ⅲ期试验,有望在近两年获批上市。价格优势、医保目录、市场推广,对于长效GLP-1激动剂的国内放量尤为重要。

这个历经十二年研发历程的洛塞那肽的前景无疑十分光明,到底它能取得怎样的成绩就让我们拭目以待吧!

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来源:药渡   作者:司铁

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