PARP抑制剂­——“合成致死”抗肿瘤新疗法实践者

医药 来源:药渡 作者:嘤其鸣

细胞之所以能够长久的维持生存并将遗传信息给下一代,靠的是稳固的DNA。如果DNA发生突变、断裂,细胞很可能不能行使正常的功能乃至凋亡。作为延续生命的DNA,自然有办法免受伤害,即使不幸发生断裂现象,也可快速祭出“利器”——DNA修复蛋白进行修复。所谓“利器”却是一把双刃剑,可能被“坏人”——肿瘤细胞利用,使肿瘤细胞免于凋亡。为了消灭肿瘤细胞,人们提出“合成致死”的概念,而PARP抑制剂正是“合成致死”抗肿瘤新疗法的实践者。

DNA链的修复

修复的方式有两种:(1)精确无误的同源重组修复(Homologous recombination,HR),(2)容易产生错误的非同源染色体粘合修复(nonhomologous end-joining,NHEJ),第一种修复方式的常见于DNA单链断裂时,第二种修复常见于双链DNA断裂情况。HR主要作用于细胞周期的S期与G2期,而NHEJ则作用于G1期。而只有经过HR修复的DNA才能准确无误地复原原来的DNA链。

BRCA1与BRCA2是早期被发现的两种抑癌基因,在1990年由Hall等人发现。之后被多个实验室证实这两个基因与乳腺癌、卵巢癌的发生有关。而这两种基因在HR修复过程中起着重要的作用,当DNA发生断裂时,BRCA1与BRCA2表达的蛋白与DNA重组酶RAD51结合,完成DNA修复过程。对于一些肿瘤细胞中,BRCA1与BRCA2基因发生突变,导致细胞不能很好地完成DNA修复,并使破损DNA在细胞中大量积累。

而所谓的PARP酶其全名为聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 [poly(ADP-ribose) polymerase,简称PARP]。PARP包括 18 种亚型,它们具有很高的同源性,结构相似且能对许多核蛋白进行 PAR 修饰。PARP酶是DNA修复酶,负责DNA断裂单链的修复,目前研究最广泛的是PARP1、PARP2、PARP3及其抑制剂。


PARP修复DNA机制

PARP抑制剂是如何抗肿瘤的?

首先不得不提什么是“合成致死”。早在20世纪初,就有科学家观测到,两个基因同时突变,会使果蝇造成死亡,而这两个基因不同时突变时,果蝇则不会死亡。但是直到1946年,“合成致死”这个概念才由Dobzhansky确定下来,概括地说,合成致死就是两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。

肿瘤细胞更容易导致合成致死:(1)肿瘤细胞疯狂生长,同时DNA复制状态也比正常细胞活跃;(2)肿瘤细胞的DNA修复机制比较单一,或由于基因突变(如乳腺癌细胞的BRCA1、BRCA2)的缘故已经被损坏。假如对肿瘤细胞施加DNA修复抑制剂,就会杀死肿瘤细胞,而正常细胞可能不会死亡。毕竟正常细胞有多条修复通路,而肿瘤细胞因为修复通路被抑制而死亡(如下图所示)。所以,在缺失BRCA基因的肿瘤细胞(如乳腺癌细胞)上施加PARP抑制剂,使肿瘤细胞大量堆积受损DNA,进而诱发肿瘤细胞凋亡。


给予DNA修复抑制剂,正常细胞可以存活,肿瘤细胞死亡

已上市的PARP抑制剂

奥拉帕尼

奥拉帕尼 (olaparib,商品名:Lynparza) 由AstraZeneca公司研发,于2014年12月由美国FDA批准上市,是第一款批准上市的口服PARP抑制剂。其胶囊剂用于既往接受过三线以上化疗的BRCA突变晚期卵巢癌的治疗。2017年8月,奥拉帕尼的片剂可以用于对铂类药物化疗有应答的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌的二线维持治疗。2018年12月,奥拉帕尼成为首个获准用于 BRCA 突变卵巢癌一线维持治疗的 PARP 抑制剂。奥拉帕尼对PARP酶(包括PARP-1、 PARP-2和PARP-3)具有很强的抑制作用,可以选择性抑制肿瘤细胞系体外生长,增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性。其诱导细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性,促进形成PARP-DNA复合物,从而导致细胞稳态和细胞死亡的中断。2018年奥拉帕尼的销售额已将近4亿美元,并占据了该类抑制剂64%的市场,未来几年有望成为重磅药物。


奥拉帕尼的化学结构式

芦卡帕利

芦卡帕利(rucaparib,商品名:Rubraca)由Clovis公司研发,美国FDA于2016年12月19日批准Rubraca用于治疗晚期卵巢癌,适用于经过2次或2次以上化疗且出现BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者。FDA 还授予 Rubraca 的上市申请突破性疗法资格及优先审评资格,也获得了孤儿药资格。该药于2018年5月获得欧盟EMA批准,是首个经EMA批准上市的PARP抑制剂。在批准Rubraca的同时,FDA还批准了由Foundation Medicine, Inc.公司研制的一种名为Foundation Focus CDx BRCA的检测试剂,用于检测卵巢癌患者的肿瘤组织是否已经发生BRCA基因突变。只有存在BRCA基因突变的卵巢癌患者才可接受Rubraca治疗。


芦卡帕利的化学结构式

尼拉帕利

尼拉帕利(Niraparib,商品名:Zejula)是由Merck Sharp & Dohme与Tesaro共同研发,于2017年3月被美国FDA批准上市,用于复发性上皮性卵巢,输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗,该药不同于前两个被批准的药物,它是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测,即可用的PARP抑制剂,其没有BRCA变异限制,适用人群更为广泛。虽然该药不要检测BRCA突变,但对有没有BRCA突变的治疗效果是不一样的,携带BRCA突变的患者,经过尼拉帕利治疗后,中位数无进展生存期从5.5个月提高到了21.0个月,疾病进展或死亡风险降低了73%;而没有突变的患者,中位数无进展生存期也能从3.9个月提高到9.3个月,疾病进展或死亡风险可以降低55%,可见,尼拉帕利仍对携带BRCA突变的患者效果更好。


尼拉帕利的化学结构式

他拉唑帕尼

他拉唑帕尼(talazoparib,商品名:Talzenna)最初由LEAD Therapeutics(2010年被BioMarin收购)研发,2015年8月,Medivation从BioMarin获得该药的所有研发及商业化权利。后该药被辉瑞收购,且于2018年10月由美国FDA批准上市,用于治疗BRCA突变、HER2阴性晚期或转移乳腺癌的患者,成为第二个治疗该类型患者的PARP抑制剂。他拉唑帕尼曾被吹嘘为“最强抑制剂”,但体外实验中比同类化合物的活性高的同时,毒性也相应地上升了,后在关键性的三期临床研究EMBRACA中表现还可以,且凭此结果获得FDA的批准。该研究结果显示talazoparib组中位PFS为8.6个月,化疗组中位PFS为5.6个月(HR 0.54, 95% CI: 0.41, 0.71; p<0.0001);talazoparib组的客观缓解率为62.6%,化疗组的为27.2%。


他拉唑帕尼的化学结构式

PARP抑制剂作为新型治疗肿瘤的靶向药物,由于其药效显著,在多种肿瘤尤其是难治性的乳腺癌、卵巢癌等具有出色的表现,明显提高患者的生存质量,具有广阔的应用前景。同时PARP也是热门的靶点,国内外多家药企参与PARP抑制剂的研发,值得欣喜的是,国内已有多款PARP抑制剂进入临床试验阶段。

参考资料:

(1)DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer.

(2)PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic.

(3)Targeting DNA damage response in cancer –past, present and future.

(4)Dancing with the DNA damage response: next-generation anti-cancer therapeutic strategies.

(5) https://www.fda.gov

(6)https://clinicaltrials.gov

来源:药渡   作者:嘤其鸣

医谷,分享创业的艰辛与喜悦,如果您是创业者,期望被更多的人关注和了解,请猛点这里  寻求报道

意见
反馈

扫码
关注

扫码关注医谷微信

手机访问

扫码访问手机版

返回顶部