2019年最具潜力CAR-T新技术盘点

医药 来源:医麦客 作者:杨姗琳

2017年,FDA批准了两种CAR-T细胞治疗产品上市,分别用于治疗儿童和年轻人B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也有望用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病。

而2018年则是更多CAR-T产品落地的一年,如果说2017年是从无到有,那么2018年就是从有到优的一年。但同时,CAR-T细胞疗法目前也存在安全性、作用时长、运输、成本等问题,各大研究机构和公司也在积极探索新的技术解决困境,本文旨在关注新技术方面对这些问题的解决进行盘点,展望2019年具有潜力的技术突破。

双靶点

新一代CAR结构,更安全、更精准

CAR-T疗法在淋系白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤中应用较为成熟,但在髓系白血病中尚缺乏有效的持久靶点。靶向CD19的特异性CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病患者中取得了良好疗效。然而,由于AML细胞的异质性,对于急性髓细胞白血病(AML)的治疗仍然是目前的挑战,这使得靶向单一抗原的CAR-T细胞疗法无效。

“CLL1-CD33”的新型CAR-T疗法采用双靶点,同时靶向急性髓系白血病(AML)细胞表面高度表达的CLL-1和CD33受体。今年6月份的第23届欧洲血液病年会中展示了CLL1-CD33在小鼠中的试验结果,证明了CLL1-CD33复合CAR (cCAR) T细胞具有的强大抗肿瘤活性。

在今年ASH上主要公布cCAR首次临床研究的数据,结果显示, CLL-CD33复合CAR-T在AML患者中安全性及耐受性良好,并且可使AML患者达到完全缓解(CR)。在去年12月份,该研究的作者刘芳博士采用双靶点CAR-T疗法曾经挽回了一个患AML孩子的生命。由此可见,双靶点作为肿瘤免疫治疗升级,将引领新的CAR-T时代。

iCell Gene公布全球首个“CLL1-CD33”双靶点复合CAR-T临床应用

靶向双抗原的CAR-T细胞同时可以杀伤表达双抗原的肿瘤细胞,使杀伤更为精准,同时避免了“脱靶效应”的发生。科济生物联合上海市肿瘤研究所、上海交通大学附属仁济医院发表了一篇EGFRvIII/ EGFR双靶点CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤的研究论文,在小鼠胶质母细胞瘤模型中实现了降低抗原逃逸,增强抗肿瘤功效。

iCAR19-T细胞

兼具强大抗肿瘤活性及安全性

2018年11月,比昂生物通过将单载体Tet-on系统整合到CD19CAR构造体中,构建出诱导型CD19-CAR(inducibleCD19CAR, iCAR19)T细胞。这种iCAR19-T细胞表现出四环素衍生物强力霉素(Doxycycline, Dox)依赖性的细胞增殖、细胞因子产生、CAR表达和较强的CD19特异性细胞毒性。他们发现这种iCAR19-T细胞在具有强大的抗肿瘤效果的同时也具有较强的安全性。比昂生物已利用这种iCAR19-T细胞开展动物实验和临床前实验,并期望明年开展人体临床试验。

CubiCAR

集成化、紧凑化结构形成安全保障

CAR-T是一种活体药物,理论上可在患者体内停留数年。鉴于CAR-T已知的安全性问题,如细胞因子释放综合征和神经毒性,因此需要一种紧急开关来关闭这些细胞的活性。

2018年6月,Cellectis公司在《ScientificReports》期刊上公布了一项研究,描述了一种新的CAR-T技术——CubiCAR,这是一种集成化(all-in-one)的CAR结构体系,具有一个嵌入式的多功能标签,可用于CAR-T细胞的纯化、检测和清除。目前,Cellectis正在与美国合作伙伴Allogene Therapeutics合作开发这种新一代CAR-T技术。这种技术的强大和新颖之处在于将多个功能整合在一个独特的CAR分子中。为了确定最佳的CAR结构,选择了15种不同的CAR构造,并评估了它们耗竭T细胞和促进肿瘤根除的能力。

CubiCAR体系结构代表着在开发CAR-T疗法用于治疗多种不同类型癌症方面的一个重要进步。CubiCAR作为一个集成化紧凑化的结构形成安全保障,不仅能够快速高效地耗竭CAR-T细胞,也能与多种scFvs兼容,这赋予了它独特的潜力,使未来CAR-T疗法的应用更加安全。

通用CAR-T

细胞治疗成本的降低

传统CAR-T需要对每个癌症病人自身的T细胞进行改造,并在扩增后重新注回该病人体内,属于“量身定制”的药品,成本高昂,制备时间长,并且部分病人由于前期治疗,免疫系统已经遭到破坏,其T细胞无法用于制备。CRISPR基因编辑技术用于改造T细胞基因,制成通用型CAR-T(即UCAR-T)。而UCAR-T的目标则是使用CRISPR技术对敲除T细胞中造成免疫排斥的基因,将其制成没有免疫排斥的、只特异杀伤肿瘤的标准化T细胞,将 CAR-T变成“Off-the-Shelf”的药品,有望大幅降低CAR-T成本,使之惠及更多病人。

细胞治疗领域新锐Allogene Therapeutics公司(以下简称:Allogene),首次在第60届美国血液学会(ASH)年会上亮相,在年会上公布了同种异体UCAR-T19在复发/难治性急性淋巴细胞白血病中的1期试验汇总数据,以及针对抗原BCMA治疗多发性骨髓瘤的ALLO-715临床前试验数据。试验结果证明了ALLO-715作为一种新型同种异体BCMA CAR-T疗法治疗复发/难治性MM和其他BCMA阳性恶性肿瘤的潜力。Allogene将计划于2019年启动ALLO-715 IND申请与1期临床试验。

sCAR-T

更加持久的抗肿瘤应答系统

CAR-T细胞治疗具有一定的神经毒性和慢性B细胞再生障碍,为了创造具有长期记忆反应而不会慢性消耗B细胞的CAR-T细胞疗法,“可切换控制”的CAR-T疗法应运而生。美国Scripps研究所分支机构加利福尼亚生物医学研究所(Calibr)的科学家开发出的sCAR-T细胞系统可以“调整”T细胞的活动,模仿T细胞的自然行为,通过使用基于抗体的开关对CAR -T细胞活性进行剂量滴定控制,以周期性方式选择打开和关闭,指导CAR-T细胞群进行适宜的扩张和收缩。

在没有连续的抗原刺激的情况下,这种配置将允许sCAR-T细胞“休息”,这对于稳健的记忆形成是必须的,并给予B细胞补充的机会。在小鼠模型上,研究人员已经证实了sCAR-T的抗肿瘤活性,同时消除了长期持久的B细胞再生障碍,sCAR-T细胞平台可在次级淋巴组织内产生一个持久的sCAR+ CD8+ TCM群体,从而导致持久的抗肿瘤应答。该项研究最终有望在临床上建立sCAR-T细胞产品的良好疗效和安全性,这项研究成果已于11月下旬发表于《美国科学院院报》。

TAC-T细胞治疗

整合CAR-T和TCR-T优势的新技术

CAR-T克服了T细胞依赖MHC呈递抗原的缺点,通过嵌合单链抗体(scFv)识别肿瘤抗原。但CAR-T会产生致死剂量的细胞因子,即细胞因子风暴。TCR-T是通过转导特异性的T细胞受体TCRα/β,使T细胞高效的识别癌细胞。TCR-T虽然不会产生大量的细胞因子,但是依赖MHC呈递抗原,肿瘤细胞往往通过降低MHC的表达,逃逸T细胞的追杀。

最新研制的T细胞抗原耦合器(TAC-T)免疫疗法,即克服了MHC的依赖性,又不会引起细胞因子风暴。TAC主要包括三部分:1.胞外抗原结合区2. CD3单链抗体的TCR-募集区3.CD4/CD8共受体结合区。

临床前试验表明,TAC-T技术能够特异性的结合肿瘤细胞及产生细胞毒性,而且TAC-T细胞的激活与正常T细胞的激活类似,避免了产生大量细胞因子。临床前研究结果清晰的表明:这种针对多种抗原的TAC技术改造的人T细胞能够在体外产生强效抗原特异性的细胞因子以及细胞毒性,并且在各种异种移植物模型(包括实体瘤和血液肿瘤)中的强抗肿瘤活性。另外,在小鼠肿瘤移植模型中,不管是对实体瘤还是血液瘤TAC-T也都表现出比CAR-T更好的活性。

TAC-T细胞优于第二代CAR-T细胞,显示出了更强的肿瘤穿透能力和抗肿瘤效力,以及更低的毒性作用。未来2019年,我们期待着该项技术的临床试验结果并最终造福肿瘤患者。

TriTACs平台

优先靶向肿瘤微环境,提高精准度

11月中旬,HarpoonTherapeutics宣布完成7000万美元的C轮融资,构建基于TriTAC?(Tri-specific T细胞激活构建体)和ProTriTAC(蛋白酶激活的Tri-specific T细胞激活构建体)的平台。新型T细胞衔接蛋白(T Cell engager)能利用人体免疫系统的力量来治疗癌症和其他疾病,T细胞衔接蛋白是一种利用生物工程改造的蛋白质,能指导患者自身的T细胞杀死靶细胞。它们的一端能结合癌细胞的表面抗原,另一端和T细胞的表面受体结合,刺激T细胞杀灭癌细胞。不同于CAR-T的是,该药物的分子量较小,以此创建的T细胞衔接蛋白能优先活跃于肿瘤微环境,从而提高药物精准度,降低副作用。该药物能延长药物在人体内的半衰期,为患者带来更好的治疗效果。

Harpoon目前的产品管线中有四个TriTAC候选产品,并且在研药物HPN424正处于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的1期临床试验中。此外,Harpoon还计划在2019年开展一系列临床试验,来评估治疗表达间皮素肿瘤的HPN536(靶向间皮素的TriTAC),以及治疗多发性骨髓瘤的HPN217(靶向BCMA的TriTAC)的疗效。 ProTriTAC平台也正在开发新型T细胞衔接蛋白,能靶向那些依赖于肿瘤微环境中蛋白酶激活的肿瘤。Harpoon计划在2019年将第一个ProTriTAC候选产品推进到IND申请阶段。

CAR-T细胞疗法的出现已经是医学史上一个巨大的创新,救助过无数人的生命,其副作用的解决是目前科学家及企业最关心的问题,解决这些问题最重要的是依靠CAR-T细胞治疗技术的迭代。

如果说细胞治疗是一块未知图案的拼图的话,那么每一位科学家的创新及企业的推进都是拼图的一部分,未来完整的版图需要全人类一起拼接!

来源:医麦客   作者:杨姗琳

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