假药究竟有多可怕?

医药 来源:医谷 作者:史士云 周会棋

2012年底,巴基斯坦两个城市60人因服用止咳糖浆而死亡,经过调查发现,涉事糖浆分别来自两家药企,其所生产的止咳糖浆都含有一种从印度进口的活性成分(合成的吗啡类化合物),名为右美沙芬,且均进口自印度的同一家厂商,印度药物监管部门随即要求该厂商停产接受调查。

之后,巴基斯坦方面经过进一步调查显示,涉事止咳糖浆的右美沙芬含量似乎没有问题,但是实际上却混入了一种比吗啡强五倍的化学物质—左旋咪唑,该物质才是本次死亡事件的“最大元凶”。

无独有偶,2013年9月,巴拉圭44名儿童因为呼吸困难入院治疗,原来,这些儿童全都服用了当地制药厂生产的一种止咳药,调查人员在该止咳药的制药厂发现了右美沙芬的进口记录,与巴基斯坦的止咳糖浆事件用的是同一批,最后,巴拉圭医生用解毒剂救了孩子们的命。

然而,当时那批活性成分已经出口到欧洲、北非、中东和拉丁美洲的多个国家,并已在哥伦比亚和秘鲁被制成止咳药,为此,世界卫生组织发出一份警报,列出了那家印度厂商生产的、可能受到污染的各批次产品,所幸,在接触患者之前成功召回了大批药物,然而运往中东的那批右美沙芬却杳无音信。

在上述案例中,质量极差的药物由于其造成的危害太大而被发现,而一些比较“隐秘”的劣质药物,比如活性成分含量不足的抗生素,很有可能到达世界各地患者的手中而未被发现。

这是一个关于当今药品的生产和销售是如何复杂、全球化的故事。

来自假药的危害

“假冒伪劣质药”是个笼统的说法,简称“假药”,其不仅包括我们俗称的假的药物,比如厂名厂址可能是伪造的,成分和含量也可能与描述不符,还包括因质量控制不充分,或储存不当,或因时间流逝而药效退化的“次标准”药品。

一方面,假冒伪劣药物可能没有疗效,比如一位名叫彼得·吉尔斯皮的药商在2006年至2007年期间向英国的药物分销系统兜售了72000包假药,其中25000包进入到了药店并卖给了患者,这些假药被用来治疗心脏病、胰腺癌和精神疾病,但活性成分含量普遍不达标,却被当成正规药物使用,很大程度上耽误了患者的有效治疗,吉尔斯皮最终因此入狱。

另一方面,假冒伪劣药物可能令人丧命,2012年,56岁的美国汽车工人托马斯·赖宾斯基因为治疗背痛去医院打针,却因为注射的药物被污染,死于真菌性脑膜炎感染,这批来自新英格兰药房的药品几乎没有受到任何质量控制,最终引发了全美近800人严重感染,其中64人不治身亡。

然而,即使你不服用假冒伪劣药物,也并不代表你完全可以置身事外,活性成分过少的抗菌药物(包括抗生素和抗病毒药)已被证明可以引起致病病毒的进化,从而产生抗药性,长此以往,一些本来很容易治愈的细菌感染类疾病,治疗会变得越来越棘手,例如淋病。在未来,当常规药物在最简单的感染面前都毫无招架之力时,人类就处在真正的危险之中了。

美国疾病动态、经济和政策中心主任拉马南·拉克西米纳拉扬(Ramanan Laxminarayan)说,对于某些药物,比如他汀类和关节炎药物,假冒伪劣药物的影响仅限于服药者。但对于抗菌药物,使用不当会降低对其他人的疗效,“如果南亚有人滥用,那么所有人都会受到影响,要是胡乱用药,且不考虑对其他人的影响,这个问题就会出现。”

“这其实和气候变化没什么区别。”拉马南说,“二者都会潜在的对全球造成影响,这需要所有人共同努力来解决这个问题。”

在低收入和中等收入国家,促成抗菌药耐药性的因素--高感染率、滥用抗菌药、卫生条件糟糕和药物质量低劣很为常见,而病菌也是如此,它们不分国界,轻易地穿梭于世界各地,寄生在出口食品和人体中。通常,具有耐药性的病菌能彼此转移遗传物质,对人类造成更大的危害。

由此产生的结果是,原本容易治疗的感染卷土重来,不管在哪里,任何人都可能患上感染类疾病,而药物对此也无能为力,这并非危言耸听。

印度假药制造的“黑色产业链”

在德里的一家印度餐厅,我见到了苏雷什·萨蒂(Suresh Sati),他的职业是一名私人调查员,专门对制造假药的制造商进行“打假”。

萨蒂的客户通常是产品遭到仿冒的制药公司,他曾四处奔走,追踪假药窝点,向警方提供信息以便突击搜查,也正是因为该工作的原因,他成为了一些密切关注假药的研究人员、记者和纪录片制作人的重要“资源”。

在坐下还不到15分钟的时间内,萨蒂就拿出了很多假药样品,以至于我们的咖啡杯都有被挤下桌子的危险,这些都是他在数年的职业生涯中,从私人调查或者警方搜查,以及假药分销网络里的线人那里收集的。

印度是世界上最大的仿制药出口国之一,在美国出售的非处方和处方类仿制药中,有40%来自印度。在英国,四分之一的仿制药来自印度,而仿制药占到英国国民医疗服务体系处方用药的80%。

然而,印度的制药行业监管极为不严格,同时,在外贸伙伴的推波助澜之下,印度制药公司纷纷出口不合格或被污染的药物,2013年,印度制药巨头企业Ranbaxy因伪造数据和不符合安全标准而被美国罚款5亿美元,2014年,德国出于安全考虑暂缓80种印度药物上市。

令情况更加复杂的是,不同的国家有不同的标准,美国对Ranbaxy的惩罚行为也引起了英国当局的注意,但在英国看来,还没有严重到需要惩罚的地步。2014年,印度药品监管部门负责人表示:“如果按照美国的标准来监督向印度市场供货的企业,那么几乎所有这类企业都要关停。”

假冒伪劣药物在印度究竟有多普遍?由于这些药物往往极为隐秘,所以官方数据十分有限,根据世卫组织的一项调查估计,在中低收入国家,大约有10%的药物属于假冒伪劣产品。2017年,代表印度政府进行的一项全国性药物调查显示,在抽样药物中,3.16%是伪劣产品,0.0245%是假冒产品。

萨蒂说,这些官方数据并不能很好地反映真实情况,至少就假药而言不是这样,首先,他对研究的抽样方法持保留意见。他还说,比如像止痛药、抗生素、治疗心脏病和癌症这类药物的造假现象其他药物严重得更多,按照萨蒂的说法,越是常见常用的药品,越是经常被造假。

萨蒂指着他面前的一个盒子,里面装着10板Zifi 200,这是一种用来治疗喉咙感染、尿路感染和淋病的抗生素头孢克肟,也是一种最常被仿制的药品,“现在雨季开始了,人们开始生病了,Zifi 200成为了最畅销的药物。”萨蒂说道。事实上,Zifi 200是一种处方药,患者必须持有处方才能购买,药剂师也必须保留销售记录以及处方医生和患者的联系信息备查,然而印度的患者有很多途径可以买到Zifi 200的假药。

根据萨蒂的消息源,他估计市面上的Zifi 200有40%是假的,不过这个数字很难核实,而且可能不适用于整个国家,因为萨蒂的消息来源仅限于德里及其周边,但在关于查获假药的新闻报道中,Zifi 200确实经常被提及。

我问萨蒂是否可以拍一张Zifi 200包装的照片,他直接递给我两板Zifi 200让我拿走,并说他还能搞到更多。我看到药物包装上甚至还印有短信验证码,可以查看真伪,我打算从药店买一板,和这些假药进行对比。

为了更加了解假药这个产业,萨蒂曾卧底一个制假售假窝点,亲眼见过假药的整个生产过程。他联系到假药制造商,假装想要购买一批普通牌子的止痛药。

从德里出发,萨蒂带人驱车前往Sonepat的一个小型工厂,那里已经有了生产这种药的模具,在支付了10万片该药的预付款后,他们去了Karnal的一家印刷厂,那里有印刷药板所需的设计文件,他们让另一个人负责收集药片,分板包装。

在德里,萨蒂印制了纸板包装以及印有批号和有效期的标签。几天后,他的那一批假药就做好了,后来萨蒂烧毁了这批假药,并向警方举报查抄了那个制假窝点。有人告诉他,如果他再在当地出现,就会被枪毙。

萨蒂说,在制造假药的环节中,有一个很重要的步骤,就是造假者提出的问题:“你想要哪一种?全盐、半盐还是粉笔?”这三种分别代指假药中含有规定量的活性成分,只含有部分活性成分,或者只是粉笔灰,每种都有不同的价格。

据萨蒂称,大约15年前,印度开始出现在假药中添加部分活性成分的做法,当时药品监管人员和消费者开始意识到存在假药,制假者认为往假药中加入少量活性成分可以进行自我保护,因为如此一来假药也可能有一些效果,就不那么惹人注意,而且就算被抓,也可以称这是生产失误,而不是彻头彻尾地造假。

此外,检测假药最简单的方法--比色法,只能检测某种成分是否存在而不能检测其浓度,因此,含有一定活性成分的假药较难被发现。这给了假药制造商一个钻法律空子的机会,之后,他们总是会在假药中掺入一小部分活性成分,这样在比色检测中就查不出来是假货,但这对患者却非常不利,他们接受了有效剂量过低的亚治疗剂量,从而无法正确治疗自己的疾病。

假药产生的“另一幅面孔”——耐药性

假药不仅延误患者病情,另一方面,从抗生素耐药性的角度来看,也非常糟糕。

“显然,亚治疗剂量会导致抗菌药耐药性。”流行病学家、伦敦国王学院政策研究所高级客座研究员Elizabeth Pisani表示,“病菌一直在变异,其中一些突变能略微增强病菌对药物治疗的抵抗力,不过这些突变体病菌在菌群中比之非突变体通常处于劣势,一般来说,抗生素对非突变体病菌最有效,但只要足够的治疗剂量就可以进一步确保消除突变体病菌。然而如果药物活性成分不足,在优先杀灭了非突变体病菌后便没有足够的量来对抗突变体,而由于竞争对手被消灭,这反而为突变体病菌创造了繁殖空间,突变体因而成为了优势菌株”。

不含任何活性成分的假药也可能导致耐药性,Pisani补充道,因为服用这种类型假药的人往往会误以为所服用的药物已经无法起效了因而转向抗菌性更强的下一代抗生素--理想情况下只适用于罕见耐药感染的药物。

综合上述的分析,Pisani认为假冒伪劣药是造成抗菌素耐药性的重要因素,并且许多实验室研究、模型和常识都指出假劣药和耐药性之间的联系,但要直接在人身上进行临床试验论证这一点是很难的,“我们总不能给人们服用假药吧。” Pisani说道。

不过,近代历史上却真实的发生了这样的事。

20世纪50年代,疟疾在泰国-柬埔寨边境肆虐,为了控制这种疾病,卫生部门开始提前分发氯喹,这是当时首选的抗疟药物。到了1960年,卫生部门开始在食盐中加入氯喹,试图用这种方式让尽可能多的人服用到氯喹。但这不是一种理想的服药方法,大量的人群接受了亚治疗剂量,耐氯喹的寄生虫开始出现并传播,其他大批量发放氯喹的国家和地区也出现了类似情况,到20世纪70年代,氯喹对恶性疟原虫已经基本不起作用了。

当然,很难说这是不是故事的全部。热带医学教授Paul Newton指出,其他因素,比如药物依从性差或处方用药错误等也可能产生了影响。未来氯喹可能会重新回归抗疟战线,Newton说道:“有研究证据表明,在马拉维等国,对氯喹的耐药性正在下降,也许将来氯喹可以和其他药物联合使用。”

然而,这种可能性正受到来自假冒抗疟药物的威胁。Newton指出,亚洲和非洲的一些假冒抗疟药物中含有不对症的活性成分,有些抗疟药本不应加入氯喹,但却加了。服用后,病人体内的寄生虫被暴露在本不需要的药物面前,于是开始对氯喹建立起耐药性。更糟的是,一些假冒抗疟药物还含有抗生素,导致其他致病细菌也产生耐药性。

事实上,自20世纪40年代氯喹问世以来,其他各种抗疟药物也相继诞生,不过寄生虫也一一进化出相应的抗药性对抗药物。Newton说道:“现在,非洲西部和中部出现了严重的假冒青蒿素联合疗法(ACT)问题,这非常令人担忧,因为ACTs是现代治疗恶性疟疾的标准、有效的疗法,是救命药。”

2012年查获的一宗药品走私案充分突显了青蒿素的造假问题有多严重。当年安哥拉罗安达的海关官员在检查一批扬声器时,发现它们被用于走私的色情DVD和假复方蒿甲醚。这批货总共有140万包不含活性成分的假复方蒿甲醚,足以“治疗”安哥拉每年一半以上的疟疾患者,这批假复方蒿甲醚是从中国广州海运过来的,船运公司和接收方均否认知道这些假药,无人被起诉。

全球性挑战

确保药品质量是一项全球性挑战。

一粒药,其原料可能来自多个国家,中途要经历多个港口运输,并在不同的国家包装、重包装,最终销售出去。在这长长的复杂的网络中,假冒伪劣药可以切入的点数量惊人,因此全球各国的共同协作至关重要,而这其中的关键在于监管。

“目前的药品质量保障方案总是把责任扔给采用国的监管机构”,Pisani 表示,“像Ranbaxy这一家公司制造的药,就会销往83个国家,我们不应该只是针对其中一个,而是要让所有这些国家的监管机构共同负责。”同时,Pisani认为在药品出口国进行更大程度的质量控制和监管将会更加有效。

不过就印度而言,萨蒂对政府在地方一级监管劣质药品的尝试持怀疑态度。2009年,印度卫生部长推出一项奖励机制,奖励那些向监管机构检举揭发药物质量问题的人。“没有一个人站出来”, Sati表示,法律和执法的松懈,不会有人真正为制造假药付出代价,卖假药的利润比卖海洛因还高,制售海洛因起码还会害怕警察,但制售假药就不会。”

因此,那些经营假药业务的人仍然逍遥法外,而那些举报者则可能会受到人身威胁。萨蒂表示,在他的打假生涯中,其中一人甚至警告他,如果他坚持调查,就把他放在锅炉里煮烂,这一威胁出自一个假药集团头目之口。

2010年,印度人均抗生素消费量居世界首位,包括抗菌素在内的药物很容易在柜台上买到,尽管法规命令禁止这种行为。但是2018年发表的一项研究发现,大量抗生素在未经印度政府或制造国批准的情况下依然在市面上正常销售。

为了保证抗菌素的有效性,监管机构除了打击假冒伪劣药品,也要防止它们的滥用和误用。

萨蒂给我的Zifi 200,正品应该是含有头孢克肟作为活性成分的,头孢克肟被列为第三代头孢菌素,属于抗菌药物类别中是极为重要的一类,被WHO列为“最高优先级”,其在2014年也被印度政府划入药品管制门类“H1 目录”。

某些药品,包括Zifi 200,会使用短信验证来防伪,输入代码,你很快就会得到回复,以此鉴别手中的药品是真是假。

我用萨蒂给我的Zifi200上的代码发了一条短信,不出所料,发送失败。后来,我去了一家药店,想看看能否买到Zifi 200。结果,药剂师带着令我沮丧的快乐递给我一板Zifi 200,没有问处方,也没有记录销售情况。不过,这一次,它通过了短信验证。

现在,我手中拿着两份一模一样的药片--一份是假的,本不应该被生产;另一份没有处方,本不应该被售出。

原文检索

Fake drugs: the global industry putting your life at risk

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