这家独角兽公司一年巨亏3.7亿,估值居然高达200亿

医药 来源: 并购优塾

今天我们要研究的这家公司,先看业绩:

2014年-2018年8月,其营业收入分别为154.77万元、23.58万元、3810.9万元、3391万元、0元;净利润分别为-0.51亿元、-0.7亿元、-0.93亿元、-3.72亿元、-2.85亿元;经营活动现金流分别为-0.49亿元、-0.31亿元、-0.52亿元、-1.42亿元、0.58亿元。

注意,2017年营收仅有3800万元,当年净利润巨亏3.72亿元。这还不算什么,2018年1-8月,没有一分钱收入,而且还巨亏2.85亿元。

看到这种数据,你肯定要怒了:靠,这公司这么惨,有什么好研究的?

如果这么想,那你可就错了,并且大错特错——这公司,在一级市场受热捧的程度可谓火爆,估值之高可谓彪悍。它在短短两年间,共进行了4轮融资,估值从400万美元上涨至30亿美元,足足翻了750倍。2018年7月,它的投后估值高达200亿元。如此彪悍的待遇,怕是只有百济神州可以PK。

一边巨额亏损,一边高价估值、被投资机构追捧,到底是什么样的公司,有这样的待遇?

从我们之前研究过的案例来推论,要么,是热炒的互联网概念股,比如,平安好医生(3年巨亏21亿元,估值高达588亿元)、蘑菇街(半年巨亏2.64亿元,估值超过10亿美元)、英语流利说(半年巨亏2.01亿元,估值20亿美元)、趣头条(两年巨亏6亿元,估值近30亿美元)。

亦或者,是医药研发概念股,比如百济神州(半年巨亏18亿,估值595亿元)、信达生物(半年亏0.44亿元,估值256亿元)、君实生物(9个月亏4.3亿元,估值177亿元)。

而200亿元估值,搁在成熟的A股医药公司中,市值都可以排名第36位,甚至已经超过了CRO龙头泰格医药(196亿元)、麻醉药流通巨头国药股份(170亿元)。

这家公司,正是背靠复星医药的独角兽——复宏汉霖。2018年12月14日,它刚刚向港股递交IPO,冲刺港股上市。

复宏汉霖,主要研发非霍奇金性淋巴瘤、乳腺癌、类风湿性关节炎、银屑病、转移性结直肠癌、肺癌等生物制药。之所以受到一二级市场的热捧,是因为它有着当下最火热的“单抗”、“抗癌”标签。

它的在研药品中,几乎集齐了全世界最火热的爆款单抗产品,包括全球排名第1的阿达木单抗(原研厂商:艾伯维)、全球销量排名第4的利妥昔单抗(原研厂商:罗氏)、全球销量排名第6的曲妥珠单抗(原研厂商:基因泰克)、全球排名第7的贝伐珠单抗(原研厂商:基因泰克)。

目前,其研发进度最快的是利妥昔单抗,已经申报生产,将成为国内第一个上市的生物类似药(Biosimilar)。

以上信息分析到这里,几个至关重要的问题来了:

1)生物制药领域和化学制药一样,也分为原研药和仿制药,生物类似药近似可以看成仿制药,那么,为什么生物仿制药比化学仿制药更受追捧?这门生意的核心护城河,究竟是什么?

2)生物制药领域,我们研究过PD-1(代表公司:百济神州)、CAR-T(代表公司:金斯瑞)、单抗(代表公司:丽珠集团)、胰岛素(代表公司:甘李药业)、生长激素(代表公司:长春高新),其中,复宏汉霖目前发力于“网红单抗”概念,那么,其研发投入、在研管线的含金量,到底如何?

3)目前,其还处于巨亏状态,那么,到底什么时候才能跨越盈亏平衡点?

— 01 —

单抗技术,是怎么迭代的?

19世纪80年代后期,科学家在研究病原菌的过程中,发现在感染者的血清中有“杀菌素”,这是最早发现的抗体。不过,由于当时技术落后,科学家对抗体的机构和抗原体识别机理的理解还非常浅显。

受到1953年,英国生物化学家Frederick Sanger成功解析了胰岛素的化学结构,之后,美国生物学家Gerald Maurice Edelman,提出了抗体结构。

抗体,是一种由B细胞识别抗原后活化、增殖分化为浆细胞,并由浆细胞合成与分泌的,具有特殊氨基酸序列的,能够与相应的抗原发生特异性结合的免疫球蛋白分子。


图1,抗体结构

来源:抗体圈

1960年,诺贝尔奖得主FMBurnet提出“克隆选择学说”,其指出:每个B淋巴细胞表面的抗原受体只识别一种抗原,并产生针对该抗原决定簇的抗体。[1]

克隆选择学说,预示着单克隆抗体理论的诞生。单克隆抗体按照技术迭代,可以分为:鼠源性单克隆抗体、人鼠嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体、全人源单克隆抗体。

1975年,英国科学家Milstein和法国科学家Kohler发明了杂交瘤细胞技术,它通过特定抗原,筛选出表达特定抗体的鼠源B淋巴细胞,将B淋巴细胞与骨髓瘤细胞杂交,实现体外存活,并筛选和培养出克隆细胞——于是,第一代单克隆抗体就此诞生。

1986年,治疗肾移植排斥反应的第一个鼠源抗体Ortholone OTK3宣告上市。但是,由于人的免疫系统可以识别鼠源性单克隆抗体,产生人抗鼠抗体,将鼠源抗体中和,产生人抗鼠免疫反应,限制了它的作用,抗体治疗一度陷入低潮。[2]

在这种情况下,假如鼠源性单克隆抗体会被人体的免疫系统察觉,那么如果加上人的抗体,免疫反应是不是就会减低?

因此,基于这种假设,1984年,Morrison等人将鼠单抗可变区与人lgG恒定区(氨基酸的序列在不同的抗体中恒定的区域)在基因水平上连接在一起,成功构建了第一代人-鼠嵌合抗体。

1997年,人-鼠嵌合抗体临床成功,由基因泰克(美股生物制药巨头)研发的美罗华(利妥昔单抗)上市,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,是截止当年商业化最成功的单抗药物之一。2017年,美罗华全球销售额为73.88亿瑞士法郎(折合人民币486亿元),是全球销量第4的重磅药。

但是,由于这种人-鼠嵌合抗体中仍存在鼠源抗体,因此,仍会产生一定的人抗鼠免疫反应,所以,有必要进一步降低鼠源性。

因此,1986年,Jones等人成功构建了第一个人源化抗体。人源化抗体在嵌合抗体的基础上,进一步用人源替代鼠源,仅保留3个鼠源性,人源性可达到90%以上。

1998年,人源化最成功的药物——基因泰克研发的赫赛汀(曲妥珠单抗)上市,用于治疗HER2阳性的乳腺癌。2017年,赫赛汀全球销售额达到70亿瑞士法郎(折合人民币485亿元),全球排名第6。

两款里程碑药物,均研发自基因泰克,请记住这个名字:它,树立了生物制药领域的泰斗地位,开启了单抗高速发展的序幕。

不过,研发新药很烧钱,基因泰克之所以能够源源不断地开发出爆品,和另一巨头罗氏的入股不无关系。一开始,罗氏是基因泰克的分销商。但在1990年,罗氏以21亿美元的价格收购基因泰克56%的股权,2009年罗氏又以468亿美元的价格收购基因泰克剩余44%的股权。

19年时间,基因泰克的整体估值从35亿美元,涨到了1063亿美元,涨了29倍。自此,单抗产业进入高速发展期。

之后,人类对于单抗药物的研究仍在继续深入。人源化单克隆抗体中仍保有3个鼠源性,为了避免鼠源性单抗的缺点,通过转基因技术,将人类抗体基因转移至抗体基因缺失的动物中,使动物表达人类抗体,达到抗体全人源化。

2002年,第一个全人源单克隆抗体上市,它就是全球药王——修美乐(阿达木单抗),原研厂商艾伯维。2017年全球销售额为189亿美元,全球排名第一。

2004年,一款重磅重组抗VEGF人源化单抗——安维汀(贝伐珠单抗)上市,最初由基因泰克研发。2017年全球销售额为69亿美元(折合人民币:474亿元),全球排名第7。

癌细胞的生长、转移依赖新生血管的形成,血管内皮生长因子(VEGF)是最有效的促血管生长因子,因此,以VEGF为靶点治疗癌症是抗癌药研究的热点。

1999年,我国首个单抗药——注射用抗人T细胞CD3鼠单抗上市,是一款生物仿制药。截至2018年9月,我国已批准31个单抗药物上市。但仍然以进口药为主,国产的单抗药仅有10个(4个生物类似药)。

比如,之前研究过的百济神州,号称“中国版基因泰克”,其在研药物主要包括Zanubrutinib(BTK抑制剂)、Tislelizumab(PD-1)、Pamiparib(PARP抑制剂)。

除了百济神州,我国生物制药领域较为前沿的公司还有:

信达生物,主要产品有:信迪利单抗(PD-1)、贝伐珠单抗(生物类似药)、利妥昔单抗(生物类似药)、阿达木单抗(生物类似药)等;

君实生物,主要产品有:特瑞普利单抗(PD-1)、阿达木单抗(生物类似药);

在这里,需要注意一个细节,我国公司大多以生物类似药为主。

生物类似药,和化药中的仿制药类似,就是对原研药的仿制,在原研药的核心专利保护到期之后,生物类似药就能获批上市。不同的是,生物类似药的仿制难度要高于化药仿制药,厂家在仿制生物药时,初始信息可能只有原研药的氨基酸序列(蛋白质的一级结构),而生产工艺和细胞的表达方面,需要厂家自己重新摸索。


图2,生产工艺

来源:莫尼塔研究

因此,生物类似药只可能与原研药相似,但不可能完全一样,英文又称:BioSimilar。

而今天我们之所以研究复宏汉霖,就是因为:这家公司,它的核心在研产品几乎囊括了单抗领域最重磅的药——那么,问题来了,这样的公司,到底应该值多少钱?

— 02 —

这公司,到底怎么回事?

复宏汉霖成立于2010年,控股股东是复星新药,持有股份56.06%。实际控制人是复星国际。


图2,股权结构(单位:%)

来源:招股书

其主营业务,是研发治疗非霍奇金性淋巴瘤、乳腺癌、类风湿性关节炎、银屑病、转移性结直肠癌、肺癌等生物制药。

其上游为试剂、培养基等原材料供应商,下游为医院、医疗机构等。销售模式为直销和分销,主要以分销为主。

核心产品,有四个:

1)HLX01(通用名利妥昔单抗,治疗非霍奇金淋巴瘤,原研:罗氏的美罗华);

2)HLX02(通用名曲妥珠单抗,治疗乳腺癌,原研:基因泰克的赫赛汀);

3)HLX03(通用名阿达木单抗,治疗斑块状银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎,原研:BASF的修美乐);

4)HLX04(通用名贝伐珠单抗,治疗转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌,原研:基因泰克的安维汀)。

目前,本案这些药品都处于临床阶段,尚未有产品上市,最快也要到2019年上市(HLX01)。因此,现阶段其收入主要来源为:特许费收入(占总收入58%)和提供服务收入(占总收入41%),而非药品销售收入。

所谓特许费,是指通过授权其他医药公司商业化产品,从而获得一定的授权费。而服务费,是指通过向客户提供研究服务取得的收入。

来看它近四年的财务数据——2014年-2017年,其营业收入分别为154.77万元、23.58万元、3810.9万元、3391万元;净利润分别为-5108.54万元、-6979.55万元、-9300.8万元、-3.72亿元。

此外,经营活动现金流分别为-4899.89万元、-3077.09万元、-5247.2万元、-1.42亿元;净利率分别为-3300.67%、-29603.82%、-244.01%、-1097.17%。


图3,营收、营收增速(单位:万元/%)

来源:优塾团队


图4,净利润、经营活动现金流及增速(单位:万元/%)

来源:优塾团队

其中,2016年、2017年收入大增,是特许费收入大增。

2016年——复宏汉霖向上海景泽授予HLX05(用于治疗耐药的转移性直肠癌)在我国境内独家开发及商业化的权利,合同金额为5000万元,2016年确认收入2830.2万元;2017年——取得上海景泽的特许权使用费1952.7万元。

尽管如此,2017年还是发生了巨亏,主要是由于2017年底,实施了雇员股权薪酬计划,导致当年的研发开支、行政开支分别同比上涨189%、259%,净利润巨亏3.72亿元。

看完营收、利润数据,再来看看资产结构,无形资产的比例较高。这些无形资产,都是研发费用资本化后的产物。


图5,资产结构(单位:亿元)

来源:优塾团队

那么,问题来了:想要揭开复宏汉霖神秘的面纱,第一步,得看看它的在研药品,挨个来看,这些药的研发进展怎么样?成功概率多高?未来销售前景如何?

— 03 —

第一款药前景如何?

HLX01(利妥昔单抗)

利妥昔单抗注射液,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,是一款生物类似药,目前正处于申请上市阶段,预计2019年上市。

其原研药为罗氏的美罗华,1997年在美国上市,2001年进入我国市场,并于2017年纳入我国医保目录,是一款全球销量第4的爆款药。在我国销售额约为20亿元,同比增速为14%。

淋巴癌,是最近10年全球发病率增速最快的恶性肿瘤之一。在我国,淋巴瘤的发病率约为5.94/10万,占全部恶性肿瘤发病的2.46%,死亡率为1.5/10万。淋巴癌分为非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。其中,非霍奇金淋巴瘤的发病率较高,约占淋巴瘤的90%左右。

另外,由于淋巴细胞有三种,不同种类的淋巴细胞都可能发生癌变。所以,按照发病淋巴细胞分类,可分为:B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤。其中,B细胞淋巴瘤约占总发病数的70%-85%。

其中,以B细胞淋巴瘤为例,其治疗思路是抑制或消灭B细胞增长。

之前,在研究百济神州时,其治疗思路为BTK抑制剂方式(抑制B细胞增长),而利妥昔单抗的治疗原理,是作用于CD20靶点,达到使B细胞溶解的作用。

具体来说,利妥昔单抗可以通过与肿瘤细胞(癌变的B细胞)表面的CD20结合,从而活化导致病原微生物裂解的补体(一种存在于血清和组织液中的血清蛋白),诱发B细胞溶解,从而起到杀死癌细胞的作用。


图6,利妥昔作用原理

来源:招股书

目前,非霍奇金淋巴瘤的一线用药是:利妥昔单抗+化疗,市占率约为54%。

值得注意的是,目前,利妥昔单抗的竞争较为激烈,除原研药外,还有19家药企在研,进度比较快的生物类似药竞争者有:神舟细胞工程、信达生物、北京天广实,已经进行临床三期试验。复宏汉霖相对领先,目前已经申报生产。


图7,国内CD20靶点药物研发情况

来源:国海证券

从价格来看,虽然2017年罗氏的利妥昔单抗通过国家医保价格谈判,价格下降48.36%。但是,规格为100mg/10ml/瓶的单价为2418元,规格为500mg/50ml/瓶的单价为8289.87元。

以非霍奇金淋巴瘤中比较常见的弥漫大B细胞淋巴瘤来看,一般需要6个疗程,一个疗程的剂量为500-700mg,因此,利妥昔单抗疗程的总费用,约为7.25万元-10.16万元,价格仍然较高。

除去利妥昔单抗同产品、不同厂家之间的竞争,它还面临其他竞品的竞争,比如BTK抑制剂。

根据临床试验结果对比,强生的伊布替尼(BTK抑制剂)的18个月内的无进展生存期(PFS)为74%,而利妥昔单抗仅有11.9%。所以,伊布替尼的疗效优于利妥昔单抗。

只是因为伊布替尼2013年才上市,相较于1997年上市的利妥昔单抗晚了16年,所以,利妥昔单抗占据了先发优势。但不容易忽视的是,刚刚上市4年的伊布替尼,就在2017年前三季度以32.36亿美元的收入位居全球第7。

不过,在价格上,强生的伊布替尼(BTK抑制剂)一疗程的价格约为6万元,较利妥昔单抗略低。

另外,再联想到之前研究的百济神州,其Zanubrutinib(BTK抑制剂)的疗效更优,且为生物创新药,相信这两个独角兽之间,也会存在竞争。

不过,目前百济神州的BTK抑制剂还未上市,预计要到2020年上市,因此,复宏汉霖还是具有先发优势。并且,生物类似药一旦上市,价格会低于原研药,所以,整体来看,在这个单品上,复宏汉霖更具有竞争力。

据产业内的机构预计,复宏汉霖的利妥昔单抗注射液的销售峰值约为20亿元。好,这个药物研究到一段落,接下来我们来看另一款:曲妥珠单抗。

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第二款药前景如何?

HLX02(曲妥珠单抗)

曲妥珠单抗,用于治疗HER2阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌及转移性胃癌,也是一款生物类似药。

其原研药是基因泰克研发的赫赛汀,由罗氏进行销售。1998年在美国上市,2002年进入我国市场。2017年进入我国医保目录,2018年进入国际基本药物目录。2017年,赫赛汀的全球销售额为70亿瑞士法郎(折合人民币485亿元),在我国销售额为22亿元,是一款全球销量排名第6的爆款药。

乳腺癌,是发生在乳腺的腺上皮组织的恶性肿瘤。临床表现为乳腺肿块、乳头溢液、皮肤改变、乳头和乳晕异常、腋窝淋巴结肿大等。99%的乳腺癌发生在女性,男性仅占1%。2014年,我国女性乳腺癌新发病例约27.89万例,占女性恶性肿瘤发病16.51%,位居女性恶性肿瘤发病第1位。


图8,女性恶性肿瘤发病情况

来源:百家号,听我聊健康

我国是乳腺癌发病率增长速度最快的国家之一,以每年2%的速度递增。在全球范围内,中国占新诊断乳腺癌病例的12.2%,占乳腺癌死亡的9.6%。乳腺癌的发病率在55岁达到高峰,随后逐年下降,在20岁之前处于较低水平。


图9,我国女性乳腺癌各年龄发病率(单位:1/10万)

来源:百家号,听我聊健康

乳腺癌患者中,20%-30%会变现为HER2阳性,是一种最凶险的乳腺癌。HER2,又称人表皮生长因子受体-2,它的作用是将生长信号从细胞外发送至细胞内,使细胞进行生长和分裂。

对于HER2阳性乳腺癌患者,每个癌细胞内HER2基因高度表达,因此有很多HER2蛋白出现在癌细胞表面,HER2蛋白通过和EGF受体结合,传递生长信号,从而刺激癌细胞疯狂增长,复发和转移相对较快。

曲妥珠单抗,通过和HER2结合,影响生长信号的传递,从而阻断癌细胞的生长。


图10,曲妥珠单抗药理

来源:招股书

目前,用于治疗乳腺癌的药主要有:紫杉醇、多西他赛、曲妥珠单抗、卡培他滨、吉西他滨等。其中,曲妥珠单抗是第三大用药,曲妥珠单抗+帕托珠单抗+化疗的联合用药为一线治疗疗效最优的组合,客观缓解率(ORR)可提升1.8-2.8倍。


图11,乳腺癌前十大药物

来源:新浪医药

从竞争角度看,目前,在我国已上市的曲妥珠单抗只有原研药罗氏一家,而国内共有29家药企在研,其中进展较快的为:三生国健、嘉和生物、安科生物、浙江海正。

其中,三生国健2018年9月递交上市申请,其他三家公司均已进入3期临床试验。而复宏汉霖也处于第一梯队,但是还在临床3期,预计要到2019年才能递交新药上市申请。

但值得注意的是,除了中国大陆地区,这款曲妥珠单抗还计划在国外上市,比如:已经在菲律宾、波兰、乌克兰等地同时开发,欧洲也正在进行3期临床试验,且会根据进展情况向欧洲药品管理局提交上市申请。

此外,还将部分海外市场授权其他合作伙伴推广,比如,授予Accord(欧洲第三生物类似药生产商)在欧洲、中东及北非等70多个地区商业化曲妥珠单抗;授予雅各臣药业在香港、澳门、以及拥有有限谈判权的东南亚战略性市场;授予Cipla在澳洲、纽西兰、哥伦比亚及马兰西亚,商业化曲妥珠单抗。

影响产品放量的原因,除了药物研发进程、市场占有率等因素外,还有价格因素。

从药品价格上看,由于原研药赫赛汀费用高昂,单瓶440mg(20mL)的价格约为7600元,2017年仅有20%的使用患者能够负担赫赛汀的相关费用。因此,曲妥珠单抗生物类似药(已经进入医保、基药目录)上市后,会在价格上对原研药造成一定的影响。

因此,预计我国曲妥珠单抗的市场空间在2020年可达到约40亿元,首个上市的国产曲妥珠单抗类似药的峰值销售额有望达到19亿元。

接下来,我们来研究另一款重磅药物。

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第三款药前景如何?

HLX03(阿达木单抗)

阿达木单抗,是用于治疗类风湿性关节炎、斑块状银屑病、强直性脊柱炎,是一款生物类似药。其原研药是最初由BASF(现为Abbott)研发的修美乐,2002年在美国上市,2010年在我国上市。2017年,修美乐全球销售额为189亿美元,连续5年稳坐“全球药王”称号。

尽管是药王,但目前由于其尚未纳入国家医保目录,在我国的销售额较低,为1.4亿元。

类风湿性关节炎(RA),被称为“不死的癌症”,是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。主要临床表现为:关节肿痛、晨僵、四肢多个关节受累,最终破坏关节结构,导致关节畸形、残疾而丧失劳动能力。

目前,我国类风湿性关节炎发病率大约为0.5%-1%,全国大约有500万患者。多发于女性,发病率为男性的2-3倍,可能发生于任何年龄,其中,高发年龄为40-60岁。

目前用于治疗类风湿性关节炎的药品主要分为:植物制剂、生物制剂、非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药、糖皮质激素。其中,植物制剂的占比较高,2016年为38.5%,但在逐年下降。


图12,类风湿性关节炎用药市场格局

来源:中康CMH

而生物制剂的疗效较好,市场占有率比较稳定,为23.1%。常用的生物制剂为:肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素拮抗剂、抗CD20及T细胞共刺激信号(CTLA-4)抑制剂等。

其中,TNF-α的疗效最好。TNF-α,即肿瘤坏死因子,是一种在人体免疫应答过程中产生的具有致炎作用的细胞因子,类风湿性关节炎患者的TNF-α含量较高。

阿达木单抗,通过和TNF-α结合,从而抑制TNF-α与TNF-α受体结合,抑制由TNF-α传达的炎症反应。


图13,阿达木单抗药理

来源:招股书

目前,我国已上市的针对TNF靶点的药品主要有:英夫利昔单抗(强生)、依那西普(安进)、阿达木单抗(艾伯维)、戈利木单抗(强生)、依那西普的仿制药注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(三生制药、赛金生物、海正药业)。

这几款药的疗效没有明显差异,但是从治疗费用来看却差异较大。其中,阿达木单抗的年治疗费用为19.8万元,而国内类似药的治疗费用仅为5-6万元。


图14,TNF抑制剂年治疗费用(单位:万元)

来源:国海证券

因此,由于三生制药的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,上市时间较长(2005年上市),并且价格比较便宜,市场份额最高,市占率为57%。而由于阿达木单抗价格较贵,市占率仅为4%。


图15,各TNF抑制剂市占率(单位:%)

来源:中金公司

因此,复宏汉霖的阿达木单抗生物类似药上市后的价格,是影响其未来市场规模的首要因素。加之,阿达木单抗并未进入国家医保目录,因此上市后还需要进行较长时间的市场拓展。

目前,在阿达木单抗生物类似药研究领域,百奥泰、浙江海正、信达生物已经申请新药上市,江苏众和生物处于3期临床阶段,复宏汉霖也处于3期临床阶段,预计2019年向国家药监局提交上市申请,有可能错失“首仿”机会。

除前三种药外,还有一款“贝伐珠单抗”,需要重点研究。

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第四款药前景如何?

HLX04(贝伐珠单抗)

贝伐珠单抗,是一款用于治疗转移性结直肠癌及非鳞状非小细胞肺癌的生物类似药。目前正进行3期临床试验,预计2020年提交上市申请。

其原研药为基因泰克开发的安维汀,2004年在美国上市,2010年进入中国,2017年进入国家医保目录。2017年,安维汀的全球销售额为69.9亿美元,全球排名第7,在我国的销售额为17亿元。

结直肠癌(CRC),是胃肠道中常见的恶性肿瘤。早期症状不明显,随着癌肿的增大而出现排便习惯改变、便血、腹泻、局部腹痛等症状,晚期则表现为贫血、体重减轻等全身症状。结直肠癌多发生在中年以上的男性,以40-70岁最为多见,男女发病率比例约为2:1。我国每年约有37.6万人诊断为结直肠癌,发病率为31/10万,位居全国第三位。

目前,结直肠癌的病因尚不明确,可能的因素主要包括:高蛋白、高脂肪和低纤维素的饮食习惯;肥胖;遗传;吸烟、喝酒;久坐不运动;生活压力大等。

对于早期非转移性的CRC,可以选择手术切除,之后进行放射治疗或化疗。而对于转移性CRC,常用的药物包括:奥沙利铂、卡培他滨、贝伐珠单抗、伊立替康、西妥昔单抗、雷替曲塞等。

其中,奥沙利铂的市占率最高,为33.15%,其次是卡培他滨(14.37%)、贝伐珠单抗(15.54%)。


图16,结直肠癌产品结构(单位:%)

来源:药事纵横

血管内皮生长因子(VEGF),是一种高特异性的粗血管内皮细胞生长因子,具有促进血管通透性增加、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成的作用。

结直肠癌的癌细胞表面,存在许多为癌细胞提供养分的血管。贝伐珠单抗通过与VEGF结合,使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤血管形成,抑制肿瘤生长,减少肿瘤的供血、供氧和其他营养物质的供应,达到抑制肿瘤生长的目的。


图17,贝伐珠单抗作用机理

来源:招股说明书

目前,还没有安维汀(贝伐珠单抗)的生物仿制药上市。国内仿制药中进展最快的是齐鲁制药,目前已经递交新药上市申请,信达生物、嘉和生物、恒瑞,以及本案的复宏汉霖,则还在3期临床阶段。

综上研发进度和市场竞争情况,复宏汉霖的四款在研药品,若从未来的想象空间来从大到小排序,分别是:利妥昔单抗(首仿上市)>贝伐珠单抗(未抢到首仿,但市场规模较大)>曲妥珠单抗(未抢到首仿,且竞争激烈)>阿达木单抗(未抢到首仿,且当前市场规模还比较小)。

不过,只看这几款药还不够,医药公司的竞争力,还要看在研管线的丰富性。

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核心护城河,到底在哪里?

从在研管线上看,除了上面的四款核心生物类似药外,复宏汉霖还布局了另外6款生物类似药和17款生物创新药。

这些生物创新药中,有些是取得了原研药未获批准的适应症,也可以定义为生物创新药,比如HLX04等。虽然生物创新药有17个,但大部分研发进展还处在临床前到临床2期阶段,距离上市还早。


图18:在研管线

来源:招股说明书

为了布局这些研发管线,复宏汉霖花了多少钱?

2014年-2017年,其研发费用分别为0.65亿元、1.46亿元、3.36亿元、6.36亿元,资本化比率分别为21%、54%、74%、60%。再来看同行业情况:

恒瑞医药——2015年-2017年的研发费用为8.92亿元、11.84亿元、17.89亿元;资本化率为0;

丽珠集团——2015年-2017年研发费用分别为2.22亿元、2.91亿元、4.27亿元;资本化比率为3.53%、0.33%、1.83%;

百济神州——2015年-2017年研发费用分别为0.58亿美元、0.98亿美元、2.69亿美元(折合人民币3.97亿元、6.17亿元、18.44亿元);资本化比率为59%、62%、52%;

信达生物——2015年-2017年研发费用分别为3.85亿元、6.12亿元;资本化率为0。

君实生物——2015-2017年研发费用分别为0.52亿元、1.22亿元、2.75亿元,资本化率为0。

诺华制药——2015-2017年研发投入分别为76.9亿美元、77.09亿美元、76.3亿美元(折合人民币499.85亿元、501.09亿元、695.95亿元);资本化比率为0。

罗氏——2015年-2017年的研发成本分别为95.81亿瑞士法郎、115.32亿瑞士法郎、112.92亿瑞士法郎(折合人民币614.17亿元、784.49亿元、752.8亿元);资本化比率为0。


图19,同行业研发费用(单位:亿元)

来源:优塾团队

从研发投入上看,其研发投入金额也比较高,与国内公司相比,仅次于恒瑞医药、百济神州,和信达生物位于差不多水平。

从研发费用资本化上看,国内制药公司中,恒瑞医药、君实生物和信达生物的资本化政策比较保守,而复宏汉霖、百济神州这类创新型生物制药公司,资本化比例偏高。

而国外的制药公司资本化比率均为0。这是因为根据美国会计准则,研发费用全部费用化,不允许资本化,因此,诺华和罗氏的资本化比率均为0。


图20,研发费用

来源:美国会计准则

于是,复宏汉霖账面上因研发费用资本化,形成了不少无形资产。这些无形资产包括:非专利技术、办公软件、递延开发成本,且以递延开发成本为主。

另外,还有一点要注意,生物类似药的研发门槛,主要体现在有效成分的仿制上,虽然有效成分的结构、功能、疗效等都是公开信息,但是大批量、高纯度的生产才是关键。


图,生产流程图

来源:莫尼塔研究

这一点,与胰岛素研发有点类似,胰岛素赛道呈现寡头垄断,只有诺和诺德、礼来、赛诺菲等屈指可数的厂家生产。其中,和胰岛素的产能建设密切相关。

之前,通化东宝曾在面临产能升级时,就遇到过菌种因为不适应新环境而大面积死亡的情况。之后攻克技术难关,才顺利扩产。

因此,生物制药公司的另一个核心护城河就是——产能。

目前,我国生物制药公司的产能与世界水平存在较大的差异。2015年全球生物反应器产能约为300万升,而我国仅有不超过20万升。比如,药明生物的产能为30000L、中信国健38250L、信达生物为3000L(另外有78000L在建)。而对比国外,韩国最大的生物制药公司Celltrion,其产能约为140000L。

来看下Celltrion的画风,当前它的股价是60900韩元(折合人民币为370元):


最后,除了产能,还有一个关键指标要关注,那就是生产效率,用g/L表示,含义是每L产生多少g药物。

目前,国际平均的生产效率约为2.5g/L-3g/L,Celltrion的生产效率为1g/L,而我国的大部分生产企业的生产效率不足1g/L。由此看来,我国的生物制药技术还有待提高。

回到本案,复宏汉霖目前在上海漕河泾拥有13000L产能,招股书称要在松江继续建设产能,具体体量未披露。而从生产效率上看,由于复宏汉霖刚刚开始投产,生产效率不会很高。

好,看了这么多,那么,生物类似药究竟前景如何?

— 08 —

生物类似药,前景怎么样?

根据IMS统计,2016年全球生物药的市场规模为2280亿美元,2012年-2016年年复合增速为8.9%。其中,全球生物类似药市场仍处于刚起步阶段,规模较小,但增速较高,2016年全球生物类似药的市场规模为14亿美元,2012年-2016年年复合增速为28.7%。

目前,我国生物类似药市场规模仅为12亿元,预计到2030年将达到586亿元,2017年-2022年年复合增速约为70.9%,2022年-2030年的年复合增速约为16.8%。


图20,生物类似药市场规模(单位:十亿元)

来源:招股书

其中,复宏汉霖的四款核心产品,就在未来预计销售规模最高的前五大生物类似药之中。接下来,我们按照单抗市场规模从大到小,挨个分别来看:

1)贝伐珠单抗——根据弗若斯特沙利文报告,我国贝伐珠单抗生物类似药的市场规模,预计从2019年以568.5%的年复合增速增长至2022年约49亿元,并以9.1%的年复合增速增长至2030年99亿元。


图21,贝伐珠单抗市场规模(单位:十亿元)

来源:招股书

2)曲妥珠单抗——根据弗若斯特沙利文报告,我国曲妥珠单抗生物类似药的市场规模,预计将从2019年开始,以197.8%的年复合增速增长至2022年约27亿元,并以13.4%的年复合增速进一步增长至2030年的73亿元。


图22,曲妥珠单抗市场规模(单位:十亿元)

来源:招股书

3)利妥昔单抗——根据弗若斯特沙利文报告,我国利妥昔单抗生物类似药的市场规模,预计将从2018年开始以62%的年复合增速,增长至2030年58亿元。


图23,利妥昔单抗市场规模(单位:十亿元)

来源:招股书

4)阿达木单抗——根据弗若斯特沙利文报告,我国阿达木单抗生物类似药的市场规模,预计从2019年以136.7%的年复合增速增长至2022年约22亿元,并以9.8%的年复合增速进一步增长至2030年约47亿元。


图24,阿达木单抗市场规模(单位:十亿元)

来源:招股书

注意,虽然这四款核心产品的未来市场规模较大,但是,除了利妥昔单抗外,复宏汉霖的另外三款生物类似药均处于3期临床阶段,并且已经有其他公司申请新药上市,因此,将错失“首仿”带来的福利,未来市场空间有限。

看到这里,对于复宏汉霖的盈利能力,以及有可能的核心爆款产品,我们有了基本的判断。那么,它上市后能实现多少盈利,盈亏平衡点在哪一年?

— 09 —

盈亏平衡点,到底在什么时候?

接下来,我们主要基于市场规模、增速以及市场竞争格局、可替代产品等因素,综合来判断。

1)HLX01(利妥昔单抗注射液)

利妥昔单抗是治疗非霍奇金淋巴瘤的一线用药,2017年市场规模为21亿元,目前全部为原研药市场。预计2019年至2022年,利妥昔单抗类似药的年复合增速为62%,2022年至2030年为14.3%,市场规模将从2019年的5亿元上涨至2030年的58亿元。

从研发进度上看,复宏汉霖已经报产,预计2019年上市能够取得该药的首仿权。

从替代角度来看,强生的伊布替尼在疗效上较优于利妥昔单抗,加之价格较利妥昔单抗便宜。由于伊布替尼2017年才在我国获批上市,因此市场份额较小,但未来可能会对利妥昔单抗产生一定的影响。

从产能方面来看,假设复宏汉霖将全部产能用于生产利妥昔单抗,生产效率可以达到国内平均水平1g/L/年。

因此,预计2019年上市后,可以生产1.3万克利妥昔单抗。其产品规格按照原研药500mg/针来计算,可以生产2.6万针。

目前,利妥昔单抗原研药经过国家药品谈判后降价为8290元/针,如果复宏汉霖的定价为原研药的80%,则年收入为2.16亿元。

由于2019年没有竞争者上市,因此它可以独占5亿元的市场份额。因此,产能不足部分,可能给会通过CMO的方式进行生产。

据此估算,2019年,销售额为5亿元,而后,按照行业增速赋予62%的增速,预计2020年-2021年利妥昔单抗的销售额为8.1亿元、13.12亿元。

2)HLX02(曲妥珠单抗)

曲妥珠单抗,是乳腺癌的第三大用药,疗效比排名第一、第二的化药(紫杉醇、多西他赛)更优,2017年市场规模为22亿,目前全部为原研药市场。2019年至2022年,年复合增速为197.8%,2022年至2030年年复合增速为13.4%,市场规模预计将从2019年1亿元上涨至2030年73亿元。

从研发进度上看,复宏汉霖正在3期临床,预计2019年递交新药上市申请,预计2021年上市,进度稍落后于三生国健(已经递交上市申请),预计很难抢到“首仿”。

注意,除国内市场外,曲妥珠单抗还有部分海外市场,其中,比较确定的是,欧洲3期临床成功后,合作方Accord将支付800万元的里程碑款,目前,它正处于3期临床,预计2019年将完成欧洲3期临床,并取得800万元里程碑款。

2021年曲妥珠单抗生物类似药市场规模为17亿元,预计当年上市的药企共有5家,预测这五家公司将平分市场份额,则复宏汉霖的销售收入为3.4亿元。

据此估算,2019年-2021年曲妥珠单抗的销售额大约为0.08亿元、0元、3.4亿元。

但注意,这部分预测未考虑到海外市场(欧洲、东南亚等多地区)上市销售的分成,因为,分成比例未在招股书中披露,预测数可能会偏少,但影响不大。

3)HLX03(阿达木单抗)

阿达木单抗,用于治疗类风湿性关节炎。2017年国内市场份额为1.4亿元,市场规模少,是因为没有进入医保目录,未能放量,且目前全部为原研药市场。

2019年至2022年,阿达木单抗生物类似药的年复合增速为136.7%,2022年至2030年年复合增速为9.8%,将从2020年7亿元上涨至2030年47亿元。

从研发进度上看,复宏汉霖处于3期临床阶段,预计2019年向国家药监局提交上市申请。而百奥泰、浙江海正、信达生物已经申请新药上市,所以复宏汉霖将错失首仿权。

从替代角度来看,我国已上市的针对TNF靶点的药品,从疗效上看,没有明显差别,但阿达木单抗的价格较贵,并且没有进入医保,未来放量需要较长时间。

2021年阿达木单抗的市场规模为13亿元,考虑到2021年已经有3家公司的阿达木单抗类似药已经上市,复宏汉霖的市场份额相对较小,假设上市首年市场份额为10%,则收入为1.3亿元。

我们据此测算,2019-2020年不能提供收入,自2021年至2023年,阿达木单抗生物类似药的销售额约贡献1.3亿元、3.08亿元、7.28亿元。

4)HLX04(贝伐珠单抗)

贝伐珠单抗,是治疗转移性结直肠癌的第三大用药,疗效比前两种化药(奥沙利铂、卡培他滨)更优,2017年市场规模为17亿元,全部为原研药市场。2019年至2022年,贝伐珠单抗生物类似药的年复合增速为568.5%,2022年至2030年年复合增速为9.1%,市场规模将从2020年7亿元上涨至2030年99亿元。

从研发进度来看,复宏汉霖的贝伐珠单抗处于3期临床阶段,预计2020年递交新药上市申请,预计2022年上市,进度落后于齐鲁制药(已经递交新药上市申请)。

我们据此测算,曲妥珠单抗2019年至2021年暂不提供收入,直到2022年-2024年,预计销售规模为4.9亿元、5.35亿元、5.83亿元。

综上,我们预计2019年-2021年这四款药的可实现收入,分别约为5.08亿元、8.1亿元、17.82亿元。


图25,主要产品预测(单位:亿元)

来源:优塾团队

由于复宏汉霖目前尚未实现收入,因此至今仍为亏损。我们假设未来的净利率情况保持行业平均水平,例如:恒瑞医药近三年平均净利率为23.8%,贝达药业为32.51%、辉瑞制药为22.89%、罗氏为17.47%、安进为24.76%。因此,取行业平均值24%为复宏汉霖的净利率。

则2019年-2021年净利润分别为1.23亿元、1.97亿元、4.33亿元。

注意,如果基于以上预测,一个重要的结论是:其大约在2019年就可以实现盈亏平衡。

不过,上述对利妥昔单抗的收入预估偏乐观,假如依靠其自有1.3万升产能口径,不考虑CMO,预计收入大约只有2个亿。而净利率方面,由于所取行业净利率水平为成熟制药公司水平,其研发费用较为稳定,且销售费用未考虑到新品上市推广的需要。

所以,假如研发费用赋以10%的增速,新品上市销售费用预计会大幅增长,假设2019年利妥昔单抗上市后,投入1亿元进行销售(销售费用率为50%),则较为保守预测,2019年净利润将为-1.15亿元,从2020年开始扭亏。

(原标题:独角兽又来了!一年巨亏3.7亿,估值居然高达200亿!什么鬼?)
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