2019年值得关注的十五个临床试验(上)

医药 来源:药明康德

刚刚过去的2018年,是创新疗法层出不穷的一年。这一年里,我们看到了首款RNAi疗法的诞生,也见证了又一款“不限癌症”的广谱抗癌药获批。在今年,哪些创新药将迎来关键临床结果?又有哪些创新疗法有望取得重要的进展?新年到来之际,药明康德微信团队将结合Xconomy的盘点内容,为大家送上今年十五大值得关注的临床试验。

临床试验:ENGAGE,EMERGE

疾病领域:阿兹海默病

研发公司:Biogen(渤健)

阿兹海默病是困扰全球的一大疾病。据估计,到2050年,仅在美国,就将有1400万人生活在阿兹海默病的阴影之下。作为全球第六大死因,阿兹海默病每年造成了数十亿美元的医疗支出。

在这两项临床试验中,研究人员们专注的新药叫做aducanumab,它基于的是“淀粉样蛋白假说”。尽管之前所有针对这一靶点的新药都在临床试验中折戟沉沙,但Biogen的研究人员们依然决定推进这一疗法的研发。他们希望能够通过预防淀粉样蛋白的沉积,起到改善认知和运动能力的效果。

2017年,在一项大型的1期临床试验中,研究人员们看到了积极的迹象。他们发现,随着剂量的上升,患者脑中的淀粉样蛋白沉积随之下降。以此为基点,研究人员们决定启动两项大型的3期临床试验ENGAGE与EMERGE。而他们要挑战的是一座险峰——证实药物对认知能力有改善,且不会有危险的副作用。


这款新药的早期临床结果曾登上《自然》封面(图片来源:《自然》)

去年2月,Biogen宣布将招募额外500名患者进行评估,让人们一度对这两项研究的前景产生了担忧。而由于患者招募规模的扩大,这两项研究的结果可能要到2019年末,乃至2020年才会得到揭晓。无论结果如何,这款新药的成绩都会在业内带来重要的影响。

临床试验:NCT03375164(Sarepta)、IGNITE-DMD(Solid Bio)、NCT03362502(辉瑞)

疾病领域:杜氏肌营养不良症

研发公司:见上

这几年来,我们在杜氏肌营养不良症的治疗上取得了诸多突破,也迎来了美国FDA批准的首款疗法Exondys 51(eteplirsen)。然而,这些突破并没有改变该疾病依然致命的事实。

在全球范围内,有大约30万名男孩受这种疾病的影响。由于肺部或心脏问题,他们往往会在年纪轻轻的时候,就不幸去世。类固醇药物和eteplirsen的确可以缓解进程,但无法改变结局。

这正是基因疗法有望展现身手的地方。这里的三家公司都将在2019年公布临床数据,而这些公司开发的疗法,是通过改造病毒,将微肌营养不良蛋白(micro-dystrophin)递送到患者体内,弥补患者的缺失。如果一切顺利,一次输注后,患者就能长期产生这些蛋白,起到治疗疾病的效果。

与对照组相比,基因疗法能否显着改善患者的运动能力?2019年,这个问题的答案有望变得更加清晰。

临床试验:Gener8-1

疾病领域:甲型血友病

研发公司:BioMarin Pharmaceutical

这又是一项关于基因疗法的研究。在这项3期临床试验里,来自BioMarin的研究人员们将评估valoctocogene roxaparvovec对于患者的治疗效果。按计划,该试验将在今年第二季度完成招募。如果一切顺利,这款基因疗法有望随后向美国FDA递交上市申请。

这将改变血友病治疗的格局。先前,血友病患者需要频繁注射凝血因子,帮助凝血。但频繁的治疗给患者带来了不便,有时凝血因子的不足也不能完全杜绝出血的发生。此外,这种疗法的开销每年在25万到40万美元左右,价格不菲。

在BioMarin之外,UniQure,辉瑞,以及Spark Therapeutics也在开发治疗血友病的基因疗法。我们相信,距离首款血友病基因疗法的问世,已经不远了。

临床试验:KarMMA,NCT02514239

疾病领域:多发性骨髓瘤

研发公司:新基/bluebird bio;安进(Amgen)

免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗格局,而多发性骨髓瘤可能就是下一个得到革命性治疗的癌症类型。目前,许多公司正在开发靶向BCMA的CAR-T疗法。这种蛋白在骨髓内的致癌性B细胞上大量表达。通过靶向这些表达BCMA蛋白的细胞,我们有望改变血液癌症的治疗。

目前,我们在早期临床试验中看到了一些积极的成果,患者也取得了很好的缓解率。然而,研究人员们尚有一些问题有待解决,这包括了这些疗法的持续时间,以及它们能够治疗的患者群体有多大。

有些问题将在2019年得到解答。其中,bb2121的KarMMA临床数据将得到公布。新基与合作伙伴bluebird bio带来的这款疗法,在一切顺利的情况下,有望在2020年得到批准。而他们带来的一款改良过的疗法bb21217也已进入研发跑道。除此之外,南京传奇/强生,以及Poseida Therapeutics等公司带来的疗法,也正在快速研发之中。

值得一提的是,靶向BCMA的未必仅仅是CAR-T疗法。安进的AMG-420作为一款抗体药物,能够同时靶向T细胞和BCMA,从而将T细胞带到癌细胞附近,促进杀伤。目前,这款疗法的1期临床试验结果刚刚得到公布。更多数据将在2019年揭晓。

临床试验:PIVOT-2

疾病领域:实体肿瘤

研发公司:百时美施贵宝(BMS),Nektar Therapeutics

2018年,BMS宣布与Nektar达成合作,计划将后者的NKTR-214与Opdivo联用,测试对于实体肿瘤的治疗效果。这也是截止至目前,最引人关注的免疫组合疗法之一。

和其他免疫检查点抑制剂一样,Opdivo对不少癌症有着极佳的治疗效果,但能从中受益的患者比例却不在多数。为此,诸多医药公司正在着力开发组合疗法,以求对更多患者进行治疗。在IDO抑制剂出师不利后,NKTR-214进入了人们的视野。作为一款IL-2(CD122)激动剂,它有望增强免疫系统的活性。但人们也需要注意激活的“度”,避免产生危险的副作用。

在3期临床试验中,研究人员们将专注于黑色素瘤和肾癌。去年11月,初期的临床数据并不乐观。至于最终分析结果如何,还需要等待今年的更多信息。

临床试验:NCT03066258

疾病领域:年龄相关性黄斑变性

研发公司:RegenxBio

年龄相关性黄斑变性是最常见的失明原因之一。在美国,它大约影响了200万名患者。到2050年,这一数字将达到550万人,翻倍还有余。

湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)是这种疾病里,较为严重的类型。为了治疗这一疾病,患者必须定期往眼睛里注射药物,治疗不便,且成本不菲。不少医药公司将注意力放在了注射次数更少的药物上,而RegenxBio则试图一劳永逸,通过RGX-314这款基因疗法,在患者眼睛里表达抑制VEGF的蛋白质,一次治疗,长期生效。

但这一疗法的前方并非都是坦途。事实上,之前也有不少人尝试开发针对这一疾病的基因疗法,但结果并不顺利。有人指出,RGX-314也有不少局限,比如它必须注射在眼睛的多个不同部位,手术存在风险。此外,目前的疗法虽然繁琐,但很有效,因此基因疗法需要很好定义自己如何才算成功。第三,基因疗法并不能降低治疗成本。

但一个利好消息在于,2017年,我们已经有了一款治疗眼部疾病的基因疗法获批上市。从监管上看,这是一个积极的信号。此外,1期临床试验结果的数据也同样喜人。

临床试验:L-MIND,B-MIND

疾病领域:弥漫性大B细胞淋巴瘤

研发公司:MorphoSys

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤。目前获批的两款CAR-T疗法,针对的也正是这一疾病。从治疗流程上看,新诊断的患者会先接受Rituxan/化疗的组合疗法。如果这一疗法不再起效,患者就需要接受高剂量的化疗、干细胞移植、或是CAR-T疗法。

MorphoSys则带来了一种全新的选择。其在研疗法MOR208是一种靶向CD19的抗体。在一项2期临床试验中,MOR208与lenalidomide的组合,能在经治的患者中,阻止疾病的扩散,中位数达到16个月以上。一些专家表示,这是在这一患者群体中“前所未有的发现”。如果后期研发顺利,这款新药有望在2020年获批。而关键的临床结果,则将在2019年揭晓。

临床试验:NCT02978326;NCT03672175

疾病领域:产后抑郁症 / 重度抑郁症

研发公司:Sage Therapeutics

抑郁症是一种流行病。仅在美国,就有超过1800万人罹患重度抑郁症。此外,有14%的女性在生育后会受抑郁症的影响。在发达国家,产后抑郁是生育后,母亲死亡的最常见原因。

无论是重度抑郁症,还是产后抑郁症,背后的核心都是一致的。因此,Sage正在研发SAGE-217,治疗这两种疾病。作为一款靶向GABA的药物,它有望缓解抑郁的症状。事实上,Sage的brexanolone具有同样的机理,并有望在今年3月获批。与brexanolone不同,SAGE-217是一种药片,无需像brexanolone那样,对患者进行连续输注。它能否取得成功,我们拭目以待。

参考资料:

[1] 15 for ’19: Key Clinical Data to Watch for Next Year (Part 1), Retrieved January 1, 2019, from https://xconomy.com/national/2018/12/17/15-for-19-key-clinical-data-to-watch-for-next-year-part-1/?single_page=true

[2] 15 For ’19: Key Clinical Data to Watch For Next Year (Part 2), Retrieved January 1, 2019, from https://xconomy.com/national/2018/12/18/15-for-19-key-clinical-data-to-watch-for-next-year-part-2/?single_page=true

来源:药明康德

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