“广谱抗癌药”大起底:并不能治愈,官方定价为11000—32800美元

医药 来源:动脉网 作者:高康平

近日,FDA批准的“广谱抗癌药”引起的讨论可能会成为传播学上的一个经典案例。首先,癌症是一个全民话题,非常容易吸引大家关注;其次,癌症病症复杂、治疗方式多样,大家都希望有一个“清晰的解决方案”,能够攻克癌症;最后,信息传递越来越快、越来越直接,缺少专业的“把关人”,一则消息的影响力能够被指数级放大。

专家答疑,“神药”不神

动脉网采访了春风健康、铭研医药总裁兼CEO何小炳先生,他给出了对广谱抗癌药事件的解读。

广谱抗癌药是否真的具有“神奇”功效,能够“治愈”那么多癌症,某些评论称“应答”高,从实际效果而言,这个药的效果到底如何?

答:首先应该明确的一点是:癌症不能“治愈”,目前的治疗目标是延长患者的总生存期。关于“应答”可以这么理解,就是肿瘤细胞对于正在使用的药品有反应。

所谓的广谱抗癌药,实际是指,对多个不同类型的肿瘤靶点都有作用。在这些靶点中,有的靶点对于该种药品敏感程度较高,可能疗效就比较显着,比如说表现为肿瘤标志物下降,肿瘤缩小等。

有的靶点对于该种药品敏感程度不那么高,效果就没那么显着,可能就表现为肿瘤控制住不长大、病情不恶化等。这些在临床上来讲,都属于正向意义,因为延长了患者的存活时间。

另一方面,患者在用肿瘤组织进行基因检测的时候,结果会显示某个靶点的突变率是多少。如果患者突变率高的靶点刚好是对应于该种药品敏感的靶点,就会取得很好的治疗效果。如果患者突变率高的靶点不在该药的目标靶点范围内,则效果不理想。

患者在肿瘤治疗的过程中,不应该迷信广谱抗癌药。应该结合自身情况,寻找敏感度最高的药品来进行治疗。

横向来看,除了拜耳公司之外,还有没有其他的公司在“广谱”抗癌药上有布局,包括已经获批的和正在研发(临床)阶段的。

答:从科研的角度讲,“广谱抗癌药”这一说法并不十分严谨,如果将适用多种癌症的药物称为广谱抗癌药的话,目前在广谱抗癌药上布局的公司还是比较多的,例如目前已上市的且有大量临床数据证明有效的“广谱”抗癌药,就是PD-1类药物,包括MSD的帕博丽珠单抗和BMS的纳武单抗,它们其实只针对了一个靶点,但是这个靶点是在人体的免疫系统上的,所以它能唤醒人体自身对于肿瘤组织的对抗,从而起到消灭癌细胞的作用。

除了MSD和BMS之外,罗氏有Atezolizumab,另外,辉瑞和阿斯利康也在PD-1领域有布局,但未上市。

刚才所说的PD-1属于生物大分子,在化药小分子领域,也有“广谱”抗癌药,他们是针对多个靶点的。

例如,前段时间上市的卡博替尼、FDA刚刚批准上市的Larotrectinib,以及我国正大天晴研发的安罗替尼等。这一类的“广谱”抗癌药,可能就会出现我前面所说的,对不同靶点的敏感程度不同的情况,这可能就会导致,对于某些癌症,它可能是一线药品,对于某些癌症,它可能就只能是二线或三线药品了。

“广谱”抗癌药是否是医学、药学上的巨大进步,纵向看,药学上还有哪些里程碑、标志性事件(近20年)。

答:广谱抗癌药本身就是靶向药,只是他针对的靶点多,或者是针对单个靶点却会对多种癌症起作用。靶向药的出现本身就是医学界和药学界的重大里程碑,他们使癌症的治疗更加精准化。

诺华治疗白血病的格列卫,也就是《我不是药神》电影中的那个药,就是世界上第一个肿瘤靶向药。它的研发历程十分曲折,中间耗时数十年时间,最终获批上市。这个药品给美国带来了5位世界级的科学家。

后来对于生物药的开发,也是一个重大里程碑,因为一下子把药物研发的范围拓宽到另外一个领域。并且对于生物药的开发,也是各大制药企业争相竞逐的领域。

因为可能很多在化药小分子中面临的困境,在生物大分子中都有机会找到答案。例如,罗氏的赫赛汀,治疗乳腺癌的靶向药,因其令人瞩目的疗效,切实增加了乳腺癌患者的寿命。

随着导致肿瘤的靶点不断被发现,药学研发科学家对于新靶点对应药品的开发力度也在不断加大,相信未来还会有更多的肿瘤“神药”问世。

“神药”真实面貌解析

美国FDA在11月26日公布了larotrectinib的获批信息,原标题为“FDA批准Larotrectinib用于治疗NTRK基因融合实体瘤”。

Larotrectinib用于治疗无已知耐药突变的,广泛转移或局部手术治疗效果不好的,现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的,NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。

拜耳提供的资料显示,NTRK基因融合属于染色体改变,其结果会产生构象激活的异常TRK融合蛋白,其作用为肿瘤驱动因子,在肿瘤细胞系中可促进肿瘤细胞的增殖和存活。

Larotrectinib由拜耳和Loxo肿瘤公司联合开发,是一种具有中枢神经系统活性的TRK抑制剂,可专门抑制这些蛋白。TRK融合被发现存在于成人和儿童的许多类型的肿瘤中。

在支持此次获批的临床试验中,Larotrectinib在多种独特的肿瘤类型中显示了临床获益,包括肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤。

TRK融合肿瘤的诊断可通过特定的检测方法,包括使用新一代测序技术(NGS)和荧光原位杂交(FISH)对NTRK基因融合进行鉴定。肿瘤中存在NTRK基因融合的患者适合被选择接受Larotrectinib治疗。

“Larotrectinib的获批为TRK融合癌症患者带来了首个治疗药物,这是许多人多年以来努力工作和研究的结果。TRK融合是罕见的,但却存在于许多不同的肿瘤类型。在这个精准医学的时代,我们正履行拜耳的承诺,为患者和医生提供价值,推动癌症护理的未来。”拜耳处方药事业部执行委员会成员,肿瘤战略业务部门负责人RobertLaCaze先生表示,“为那些具有NTRK基因融合的晚期实体瘤患者提供专门的治疗方案是非常有意义的。”

“NTRK基因融合是一种罕见的癌症驱动因子,FDA批准Larotrectinib对于此类肿瘤的治疗是一个重要的里程碑。我曾经亲自见证Larotrectinib的治疗,它是专门为这种致癌驱动基因而量身定制的,而与患者的年龄和肿瘤类型无关。”Sloan-kettering癌症中心早期药物开发服务主任,暨Larotrectinib一项临床试验的全球研究负责人David-Hyman博士介绍,“现在,我们有了首个已获批的针对这种基因改变的且与肿瘤类型无关治疗药物。”

Larotrectinib的主要关注点在于其适用范围、治愈率和价格。

首先,Larotrectinib确实适用于多种实体瘤,但是作为一种靶向药,它必须要检测到特定的基因融合——即NTRK基因融合才会有效,根据Loxo的CEO Josh-Bilenker在接受华盛顿邮报的采访时的说法,NTRK突变发生在大多数实体瘤类型的不到1%,但在恶性肿瘤如成人唾液癌和婴儿纤维肉瘤中很常见。在美国,每年估计只有2000至3000人患有与NTRK相关的癌症。

其次,关于“治愈率”,正确的说法应该是缓解率,Larotrectinib获批的试验数据显示,其进行了样本量55人的临床试验,在成人和儿童多种类型的实体瘤中,总体缓解率(ORR)为75%(95% CI,61%,85%)[22%完全缓解(CR)和53%部分缓解(PR)]。

最后是其定价,官方给出的定价是30天成人胶囊供应的批发购置价格为32800美元,儿童口服液体的成本将基于患者的表面积,但每月起价为11000美元。

不过目前预计大多数保险公司将药品和病人的自付费用定为每月20美元或更低。拜耳表示,它将向有需要的患者提供支付援助,并且如果药物在前三个月没有提供临床益处,他们会向付款人和患者退还药物费用。

Larotrectinib主要信息一览

数据来源:拜耳官网、公开信息整理

另外,和许多药物一样,Larotrectinib长期使用也会产生耐药性,目前拜尔和Loxo公司已经在开发针对新突变的第二代药物。

“广谱抗癌药”大起底

前面提到,只要某种药品适用于多种疾病,那么它就可以被冠上“广谱”之名。

如40多年前就开始应用于临床的广谱抗癌药卡莫司汀,由于其分子质量小,β-氯乙基亲脂性较强,血浆蛋白结合率低等优点,可以迅速通过血脑屏障,临床上主要用于治疗脑部肿瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤,是脑部原发肿瘤(如成胶质细胞瘤)及继发肿瘤术后首选药物。

近年,卡莫司汀还开发出联合用药方案,以治疗胃癌、直肠癌、支气管癌等,临床开发长盛不衰。

以及大名鼎鼎的紫杉醇,紫杉醇是一种作用机制独特的广谱周期特异性抗肿瘤药物,可促进微管双聚体装配成微管,同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定,阻止细胞有丝分裂,抑制细胞增殖,促进缺氧细胞氧合和抗肿瘤血管生成,增强肿瘤细胞对放射线的反应。

其适应症包括卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和二线治疗。以及头颈癌、食管癌,精原细胞瘤,复发非何金氏淋巴瘤等的治疗等。

抗体药物偶联物(ADC)中的刺孢霉素也是一族既有广谱抗菌活性又能强效杀伤多种肿瘤细胞的抗生素细胞毒素,其和DNA双螺旋结构的小沟结合,通过Bergman环化反应产生苯环双自由基,切割DNA双螺旋骨架并杀伤肿瘤细胞。基于刺孢霉素开发的药物在急性髓性白血病、复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病已有应用。

当然,业界现在最看好的“广谱抗癌药”还应属PD-1/L1单抗药物,因为其广谱的性质以及跟许多药物联合用药的潜力,使得市场对于PD-1单抗的未来前景十分期待。

目前已经上市的PD-1单抗有O药、K药,以及刚刚上市的再生元/赛诺菲的Libtayo(cemiplimab-rwlc);已上市的PD-L1单抗包括罗氏的Tecentriq(atezolizumab)、阿斯利康的Imfinzi(durvalumab)、辉瑞/德国默克的Bavencio(avelumab)。

据申万宏源研报,目前国内百济神州、恒瑞医药、信达生物、君实生物的PD-1产品均已申报多个适应症的临床阶段。

4款国产PD-1临床进度

资料来源:insight,申万宏源研究

另外,CAR-T疗法在某种程度上也可以称为“广谱”抗癌技术,该疗法首先从病人体内提取T细胞,之后利用CAR结构给T细胞装备好“精准制导武器”(即识别癌症的靶点),大量扩增之后再植入患者体内,使患者获得对具体癌症的免疫力。

目前已有两款CAR-T上市,分别是诺华的KYMRIAH(适应症为末线25岁患者的急性淋巴性白血病ALL和末线DLBCL)和Kite的YESCARTA(适应症为末线弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL)。

除此之外,还有诸多针对不同靶点的CAR-T疗法处于临床试验中,较为着名的有Juno/新基的JCAR017、Cellectis/辉瑞的UCART19、蓝鸟的bb2121、金斯瑞旗下南京传奇的LCAR-B38M等。

部分CRT-T产品进度

资料来源:药渡,FDA,申万宏源研究

但是,无论是哪类“广谱抗癌药”,在适应症上都有局限性,靶向药都不“广谱”,“广谱”则不精准。

战胜癌症,还在路上

从全球数据看,高竞争力的跨国药企研发投入亦相对较高。数据显示,全球研发投入前十的药企2017年研发/销售收入占比基本在20%以上,最高达到45%。

2017年全球研发投入TOP10药企


数据来源:公司公告,米内网,动脉网整理

跨国药企的全球竞争力与其高研发投入不无关系,持续的研发投入催生了高质量的药物产出,诞生了“重磅炸弹”。某些药企的一款药物就能在全球实现超百亿美元的销售收入,并领先市场数年,为企业带来的丰厚的利润。

无论是之前全民热议的《我不是药神》,还是近期引起讨论的“广谱抗癌药”,实际上是普罗大众对战胜疾病、战胜癌症美好的希望。

战胜癌症,还在路上。

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