《科学》:“反应停”衍生物有望用来开发新药

医药 来源: 学术经纬

日前,顶尖学术期刊《科学》上发表了一篇对于新药研发来说有潜在重大意义的文章。来自哈佛医学院等科研机构的科学家们发现,一种药物分子的衍生物有望用来开发新药,针对那些原本认为“无可成药性”的蛋白靶点。

这种药物叫做沙利度胺,俗称“反应停”。熟悉医学史的朋友们不会忘记,它曾经是一款不折不扣的“毒药”。

反应停事件

1957年,沙利度胺作为一款新药,在欧洲获批上市。在先前的研究里,人们发现它能够很好地治疗孕妇的早期孕吐反应,“反应停”也因此得名。当时的人们认为它效果明显,而且没有啥副作用,堪称是“孕妇的理想选择”。

然而这款明星药物在申请美国上市时,却遭到了意外的拒绝。当时美国FDA的一名药品审查员认为沙利度胺在动物体内的活性与人体内的活性有极大差异,因此动物实验里的安全性数据不作数。经过评估,这款新药没能在美国上市。

历史很快就证明了这位审查员的伟大。沙利度胺上市后没几年,一些医生就发现欧洲的胎儿畸形率有显着上升。分析研究之后,人们将根源指向了“反应停”。在灵长类动物里,这种药物会引起胎儿畸形。1961年,大量药企紧急撤回了市场上的沙利度胺,避免影响的进一步扩大。

但毕竟,4年的时间足以造成伤害。据估计,10000多名新生儿在沙利度胺的作用下出现畸形。更有大量畸形胎儿死于母亲的腹中。

毒药变良药

客观讲,沙利度胺也并非一无是处。在控制风险的前提下,这种药物也能治疗癌症。2006年,美国FDA也批准它与地塞米松联用,治疗多发性骨髓瘤。这是一种严重的血液癌症。

为啥它能治疗癌症呢?直到2014年,科学家们才知道它的作用机理。一般来说,小分子药物的作用方式是结合致病蛋白的关键区域,让它们失去活性。但沙利度胺的作用机理则截然不同。它能让两个关键的转录因子Ikaros和Aiolos通过泛素化途径降解,从而控制癌症。

这个发现在新药研发领域可谓是一个重磅新闻。这有两个原因:首先,转录因子是控制许多基因活动的开关,对于疾病的重要性不言而喻。其次,转录因子本身缺乏明显的活性位点,是一类很难通过小分子药物去针对的蛋白。也正是因为如此,过去极少有能抑制转录因子活性的新药问世。

沙利度胺作用机理的揭示,则打开了新世界的大门。

全新的作用机制

最近,通过降解目标蛋白解决“无可成药性”的技术是医药行业的热门。不久前,一家名为Arvinas的新锐公司就凭这一技术,在纳斯达克市场顺利上市。沙利度胺既然能降解转录因子,那自然也受到了人们的关注。

首先,科学家们揭示了它的具体分子机制。原来,能被降解的Ikaros和Aiolos上,都有一个C2H2锌指结构域。沙利度胺及其衍生物能通过这个结构域,让目标蛋白与CRL4-CRBN E3泛素酶结合,最终被降解。

那么问题来了。在人类的基因组里,不少带有C2H2锌指结构域的蛋白可能是转录因子。它们也能被同样的机制所降解吗?如果可以,我们又怎么确认每一种药物都只能降解特定的转录因子,而不会意外降解其他蛋白,引起副作用呢?

这正是本篇《科学》论文想要回答的问题。

解决“无可成药性”

在研究中,科学家们做了一个巧妙的实验。他们找到了人类蛋白组里的6000多个C2H2锌指结构域,并在每一个结构域的后头都连上了eGFP蛋白,组成了一个测试系统。随后,他们又在细胞中挨个转入了这些测试系统,并用沙利度胺及其衍生物来那度胺和泊马度胺进行处理。


本研究的设计流程(图片来源:参考资料[1])

他们的逻辑很简单。正常情况下,这些eGFP蛋白会发出绿色荧光。但如果其中一些结构域会诱导蛋白出现降解,则荧光就会消失。只要找到哪些细胞的荧光出现了消失,就可以倒推出可能参与蛋白降解的结构域。

功夫不负有心人。在6500多个C2H2锌指结构域中,科学家们发现11个结构域可能参与了蛋白的降解。“在6500个锌指结构域中找到11个结构域,是个良好的开始。”本研究的共同第一作者之一Georg Petzold博士说道。随后,他们又找到了150个新的锌指蛋白结构域——它们虽然不会在细胞里被降解,但也能在药物的作用下,与CRL4-CRBN E3泛素酶结合。

这些结果里的数字是什么概念呢?科学家们指出,这比之前人们所预想的要多得多。这些新发现的结构域,都可能成为未来新药的研发起点。

“我们不只是找到了沙利度胺衍生物的靶点,还表明它可能带来选择性降解特定锌指蛋白的化合物,” Petzold博士补充道:“锌指蛋白文库的筛选,是寻找类似化合物的好方法。在药物开发方面,我们还有很大的潜力!”

参考资料:

[1] Quinlan L. Sievers et al., (2018), Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN, Science, DOI: 10.1126/science.aat0572

[2] Clues for drugging the 'undruggable', Retrieved November 6, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/fmi-cfd110518.php

来源:学术经纬

(原标题:《科学》:曾经每名孕妇心中的梦魇,竟被科学家用来开发新药,还能解决几十年来的难题?)
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