CAR-T治疗实体瘤再突破,为致命性儿童脑癌找到出路

医药 来源:医谷 作者:周会棋(编译)

组蛋白H3-K27M突变的弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)是极具侵袭性的致命性儿童脑癌,DIPG患儿平均生存时间为9个月,5年生存率不足1%。近日,来自斯坦福大学医学院的一项研究表明,CAR-T细胞在小鼠模型的致命性儿童脑癌中展现出良好的治疗效果,研究人员在小鼠脑干中植入人类DIPG细胞,应用CAR-T细胞疗法最终识别癌细胞并成功清除了小鼠的脑干肿瘤。该研究于4月16日在线发表于《Nature Medicine》杂志上,这是首次在肿瘤小鼠中根除DIPG。


研究人员筛选了DIPG培养物的表面分子--神经节苷脂GD2作为靶抗原,GD2属于神经节苷脂鞘脂类,在DIPG细胞表面广泛分布,之前的研究表明其在神经母细胞瘤、骨肉瘤等实体瘤中出现高表达,研究人员惊讶的发现,在DIPG细胞中也出现了GD2的高表达。该研究的资深作者Crystal Mackall博士说道:“它一直隐藏在我们的眼皮底下,只是我们不知道。”

另外有研究表明,组蛋白H3-K27M突变是引起GD2过表达和促进大多数DIPG肿瘤细胞生长的共同原因。

基于以上发现,Mackall的团队设计了一种方法来制备抗GD2 CAR-T细胞(目前,类似的抗GD2 CAR-T细胞正在其他一些癌症临床试验中进行测试)在培养皿中,研究人员设计的CAR-T细胞杀死了携带H3K27M突变的DIPG细胞,如果这些DIPG细胞通过基因改造停止表达靶抗原GD2,那么CAR-T细胞就不再起作用了,而靶向其他抗原的CAR-T细胞也未能杀伤DIPG细胞。


在原位异种移植DIPG小鼠中,抗GD2 CAR-T细胞介导一种强效持久的抗肿瘤反应(图片来源:Nature)

接下来研究人员对植入了人类DIPG细胞的小鼠输注抗GD2 CAR-T细胞进行测试。在肿瘤模型建立7-8周后,实验组小鼠接受单次静脉输注抗GD2 CAR-T细胞,对照组小鼠则输注靶向其他抗原的CAR-T细胞。这些细胞都能够穿过血脑屏障。

在输注14天后,在接受抗GD2 CAR-T细胞治疗的小鼠中检测不到DIPG细胞,而对照组小鼠肿瘤细胞并无消减;50天后,小鼠全部被处以安乐死,研究人员用免疫染色法分析了小鼠大脑残存的肿瘤细胞。结果发现:接受抗GD2 CAR-T细胞输注的小鼠仅残存极少数(几十个)癌细胞,而对照组小鼠则是具有数万个癌细胞。并且,研究人员发现实验组小鼠残存的癌细胞不表达GD2,说明这些残存癌细胞对免疫治疗并不敏感,有可能导致癌症的复发。


抗GD2 CAR-T细胞治疗提高了DIPG原位异种移植小鼠的存活率(图片来源:Nature)

相关研究表明,在脊髓和丘脑中的胶质瘤也有H3K27M突变,并发现同样表现出高水平的GD2表达。基于此,研究小组在小鼠的相应解剖学位置上植入人脊髓和丘脑胶质瘤细胞,输注抗GD2 CAR-T细胞。

结果表明,脊髓处胶质瘤细胞被有效清除,然而丘脑处胶质瘤模型小鼠部分因CAR-T治疗的副作用而死亡,研究人员表示,免疫细胞产生的炎性反应导致了脑水肿,这是非常危险的,因为丘脑处于大脑深部。


抗GD2 CAR-T细胞有效地清除了其他中线H3K27M突变的DMGs癌细胞,但也出现了相关副作用(图片来源:Nature)

“对于几乎没有治疗选择的疾病来说,这一治疗方法是很有希望的,但是有些肿瘤例如弥漫性中线胶质瘤(DMGs)的神经解剖学位置不稳定,难以承受炎症反应引起的水肿”, 该研究的高级作者、神经病学助理教授Michelle Monje说道:“通过免疫系统对肿瘤的任何有效清除,理论上来说都会引起炎症,这意味着会有一定程度的肿胀,这是比较危险的情况。”

目前该团队计划将这一CAR-T治疗方案转移到人体临床试验中,并尽可能多地建立临床防护措施,以将风险降到最低。“我认为我们可以尽快将这一方法引入临床,但需要非常小心”,Monje表示:“很难找到一种既有效又没有副作用的抗癌药物。”

基于CAR-T细胞不能消灭所有的癌细胞,研究人员认为免疫疗法需要与其他治疗结合起来,目前Monje的团队也在研究治疗DIPG的化疗药物。

“我不认为有方法可以‘治愈’这种极具侵袭性和致命性的癌症,但是我认为CAR-T疗法是有极大潜力的一种方法”Monje说道。

原文检索

Potent antitumor efficacy of anti-GD2 CAR T cells in H3-K27M+ diffuse midline gliomas

医谷,分享创业的艰辛与喜悦,如果您是创业者,期望被更多的人关注和了解,请猛点这里  寻求报道

意见
反馈

扫码
关注

扫码关注医谷微信

手机访问

扫码访问手机版

返回顶部