冷冻电镜对药物研发的重要性

医药 来源:解放日报 上观新闻 作者:黄海华 裘雯涵 0评论

昨日,2017年诺贝尔奖化学奖颁给了雅克·杜波什(Jacques Dubochet),约阿基姆·弗兰克 (Joachim Frank) 和 理查德·亨德森(Richard Henderson),以表彰他们发展了冷冻电子显微镜技术,从而能够以接近原子分辨率水平来确定溶液里的分子结构。该奖项被戏称为颁给物理学家的化学奖。

中科院生化与细胞所国家蛋白质科学中心(上海)丛尧研究员告诉解放日报·上观新闻记者,在冷冻电镜技术发展以前,一般是在常温下,用重金属盐覆盖需要探测的生物大分子,应用透射电镜进行观察,分辨率较低。而冷冻电镜技术在20世纪70年代末期、80年代初诞生后,通过使用液氮冷却的液态乙烷可以在毫秒之内实现生物样品的快速冷冻,将其保存在玻璃态的薄冰层中,接近其天然形态,并可有效抵御电子的辐照损伤,奠定了冷冻电镜技术发展的基础。

上海科技大学助理教授、研究员沈庆涛告诉记者,这几位冷冻电镜领域的大牛获得诺贝尔奖实属众望所归,“之前在Gordon Conference(高登会议)上与他们相遇时,我们就曾预测他们今年可能会得诺贝尔奖,没想到成真了。” 在沈庆涛眼中,这三位科学家对于冷冻电镜领域都有各自的贡献。其中,英国科学家理查德·亨德森是冷冻电镜的鼻祖人物,开发了冷冻电镜的三位重构,在这一领域一直很活跃;瑞士科学家雅克·杜波什则首次证明了冷冻电镜技术的可行性;美国科学家约阿基姆·弗兰克是冷冻电镜单颗粒技术的创始人,也是目前冷冻电镜领域的核心人物。

“2013年左右,直接电子探测相机的出现极大地推进了冷冻电镜的发展,使得其分辨率水平由3点多埃提高到了1.8埃,达到原子分辨率水平。随着直接电子探测技术及冷冻电镜硬件及重构计算技术发展,相信分辨率还会进一步提高到1.5埃甚至更高。”丛尧研究员说。

“冷冻电镜技术对于药靶结构的研究极为重要。”中科院上海药物所研究员赵强告诉解放日报·上观新闻记者。原本由于显微镜分辨率太低,他们在做实验时并不能看到药物是怎样作用在分子上的,只能反复进行试验,靠猜测来进行改良。由于冷冻电镜技术近期才出现了大的技术突破,药物的研发也需要一定的周期,目前市面上还没有利用冷冻电镜技术研发的药物。不过赵强透露,上海药物所已经开始进行冷冻电镜的仪器购置,预计今年年底到货后将开始投入运用。未来运用冷冻电镜技术,可以在看到药物作用后相应地进行改进,药物的作用也就更强了。

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