有效率78%,重磅“广谱靶向新药”背后有什么故事?

医药 来源:菠萝因子

这几天正在举行美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,这是癌症科研界最重要的盛会之一,很多重磅研究成果会首次公布。

其中,一个与众不同的靶向新药揭开面纱,无数人为之惊艳。它就是首个专门针对TRK家族蛋白(包括TRKA,B,C)的靶向药物Larotrectinib,也叫LOXO-101,来自LOXO Oncology,美国一个只有几十人的小公司。

(一)

大家这么激动,主要是因为下面这张图:

这种图叫“瀑布图”,可以很直观显示药在每位患者上的疗效。大家可以看出,用药后,高达78%患者的肿瘤显着缩小(>30%),更有两位的肿瘤(标记#)临床上完全消失!

眼见为实,下面就是一位患者治疗前后惊人的对比照片:

用药前,显示患者的癌细胞已经广泛转移到肺部,基本要填满肺部了,箭头标注的那些全都是肿瘤,情况非常糟糕。但仅仅用LOXO-101两个周期后,情况就大为好转,12个周期后,肿瘤几乎完全消失!

再来看个儿童的:

这个年仅2岁小女孩腿上长了个巨大的婴儿纤维肉瘤,而且化疗无效,当时唯一的选择就是截肢。父母面临痛苦选择。

万幸,她的肿瘤适合用LOXO-101,仅3个周期后,肿瘤就几乎完全消失。再经过手术取出残余肿瘤,小女孩的腿保住了!

看到上面这些图,就一个字:赞!

(二)

这次结果是个里程碑事件,不只是 “疗效好”。

更重要的,是“疗效广”。

前面那个瀑布图看起来花花绿绿的,是因为每一种颜色代表了不同肿瘤组织来源。一共有10多种,包括常见的甲状腺癌,结直肠癌,肺癌,也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。

可以看出,同一个靶向药,对很多不同肿瘤都有效!这才是这次最特别的一点。

通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的,比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌,HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。

那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤?

因为虽然这些肿瘤来源不同,表面看起来千差万别,但从分子生物学角度来看,其实它们很类似,因为都有一个共同特点:携带TRK融合基因突变,而且依赖这个突变基因提供生长信号。

正因为它们本质都依赖TRK基因,才会都对TRK靶向药物产生积极响应。

肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类,基因突变类型等信息也非常重要。

最近,PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤,成为第一个“广谱免疫药物”。不出意外的话,LOXO-101应该会是第一个上市的“广谱靶向药物”。

这两个例子都证明,有些时候使用基因分型,比按照肿瘤组织分型更好,更能指导临床治疗,到达最佳效果。

(三)

一个药,同时在很多种癌症中都起效,自然是非常拉风。

一个有趣的问题是:为啥这一个临床试验要同时测试这么多肿瘤类型?

不是为了拉风,而是完全没办法的事儿:因为携带TRK基因突变的患者实在是太少了!

携带TRK突变的癌症分为两大类:

1:罕见癌症,较高TRK突变比例。比如绝大多数婴儿纤维肉瘤都携带TRK突变,但病本身极其罕见。

2:常见癌症,很低TRK突变比例。比如非小细胞肺癌患者很多,但其中有TRK突变的预计只有1%左右。

含突变的肿瘤的不常见,常见的肿瘤没突变。

对于开发药物,这绝对是一出悲剧。患者太少,给开展临床试验带来极大困难。

如果按照传统临床试验设计,需要找到一批同一组织来源,同一突变的患者,比如TRK突变肺癌患者。然后分成两组,一组给药,一组对照,最后比较两组治疗效果。

面对TRK突变这样的的罕见情况,这种方式就完全不适用了,因为可能永远找不到足够多的TRK突变肺癌患者来做试验。

怎么办呢?

开展“篮子试验”: 不管肿瘤来源,只要发现有TRK基因融合突变,就加入临床试验,测试新药效果。

篮子试验是革命性的概念,体现了癌症精准医疗的一个巨大进步。

如果不是FDA和药厂一起推动“篮子试验”设计方案,LOXO-101估计会由于找不到足够多患者参与试验而胎死腹中,没有机会进入临床,更没有机会上市。我们自然也看不到今天这个惊艳的结果。

感叹一下,有一个与时俱进的政府监管部门,太重要了!

(四)

面对任何靶向药物,不可避免的一个问题是:会出现耐药么?

很不幸,多数患者会。

事实上,已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。

咋办呢?

和EGFR和ALK的情况一样,答案是新一代靶向药物。

和以前不同,现在靶向药物开发很早期,就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市,二代药物就准备好了。

科学家经过研究,发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像,主要是靶点本身(TRK基因)产生了新的突变,比如TRKA出现G595R突变,或者TRKC出现G623R突变。

根据这个发现,第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药新突变。

结果如何呢?

昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表,最初的两位耐药患者尝试新药后,肿瘤再次快速缩小。比如下面这位,用药一个月后,肿瘤就再次几乎消失!

LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验,耐药患者有了新希望。

在科学指导下,合理换药,把癌症变成慢性病,是我们的目标。

(五)

对于抗癌药,还有个重要的问题是:毒副作用严重么?

药物的安全性和有效性同样重要,患者的生活质量和生存时间同样重要。

LOXO-101展现的疗效固然惊艳,但对于熟悉TRK基因,甚至开发过类似药物的科学家,这个药在临床展现出来的轻微副作用,才是最让人惊喜的。

TRK基因不仅对一些癌细胞重要,对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示,抑制TRK功能,可能会带来明显的神经毒性,比如引起运动失调(共济失调),感觉异常,行为异常等。

正因为如此,虽然TRK基因对肿瘤的重要性很多人都清楚,很多大药厂却不愿意做。除了担心患者太少,主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。考虑到很多适用TRK抑制剂的患者是儿童,后果很难预料。

LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中,至少短期内,没有发现任何明显的严重毒副作用。

这很可能不是纯粹的运气,因在开发LOXO-101过程中,科学家就针对性地做了大量优化,希望保持对肿瘤疗效的同时,减少对神经的毒副作用。比如,他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱,这样对大脑影响小一些。

到底是优化起了主要作用,还是人和动物模型有本质区别,现在很难说清楚。

重要的是,现在LOXO-101看起来是个有效而且安全的好药!

(六)

LOXO-101的成功,除了对开发药物的公司和患者,最开心的应该是基因检测公司,因为它凸显了准确基因检测的重要性。

有TRK融合突变,就非常值得用,但如果没有TRK突变,这个药是完全无效的。我相信很多测序公司会把TRK基因检测加入常规方案。

LOXO-101的商业推广还面临诸多挑战,因为TRK突变很罕见,找到合适的病人不容易,想赚钱也不容易。这种适用人群少的“孤儿药”,最近屡屡创下天价,在美国经常每年需要几十万美金。尤其如果想要在中国开发这类药物,必须有创新的收费机制。

最后还想提一下的是,LOXO-101并非是目前唯一进行临床试验的TRK靶向药物。

比较受到关注的是Ignyte公司的Entrectinib,以及华裔科学家创办,刚融资近3亿人民币的TP Therapeutics公司的TPX-0005。这俩药理论上都应该对TRK融合突变的肿瘤,甚至对LOXO-101耐药的肿瘤有一定效果,我们拭目以待。

相信科学,严谨试验,把癌症变成慢性病,大家一起努力。

参考文献:

1: The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers.2017 ASCO Annual Meeting,J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA2501)

2: LOXO-101, Briefing Document for the Oncologic Drugs Advisory Committee Pediatric Subcommittee, 29 June 2016.

3: A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors. Cancer Discovery, Published OnlineFirst, June 3, 2017

医谷,分享创业的艰辛与喜悦,如果您是创业者,期望被更多的人关注和了解,请猛点这里  寻求报道

意见
反馈

扫码
关注

扫码关注医谷微信

手机访问

扫码访问手机版

返回顶部