同日,《Cell》三篇文章发表癌症免疫治疗重大发现:如何选择合适自己的癌症免疫疗法?!

免疫疗法的成功使癌症治疗进入了新的时代。近几年,美国FDA已批准多种癌症免疫疗法上市,包括免疫检查点抑制剂(如CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体)、双特异性抗体、溶瘤病毒、CAR-T疗法等。

其中,免疫检查点抑制剂不仅被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌等多个适应症,一种被称为Keytruda的PD-1抗体还被批准用于治疗携带微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。

在最新一期《Cell》杂志中:

[1]. 加州大学洛杉矶分校的研究人员证实,PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法T-VEC联合治疗黑色素瘤患者,缓解率提升至了62%,溶瘤病毒T-VEC让“冷肿瘤”变“热肿瘤”,在有效性提高的同时,安全性未更糟。

[2]. Allison教授研究组发现阻断T细胞上两种不同免疫检查点的癌症免疫疗法,即CTLA-4抗体和PD-1抗体两种疗法联合使用要比单独使用更有效。

[3]. 哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现,一种用于增加血液流动的药物,NF-κB的化学抑制剂Pentoxifylline(已上市),竟能够提高免疫检查点抑制剂的有效性。

这些新的研究解析了多种癌症联合免疫疗法的作用机制,指出多个已获批免疫疗法药物的优势和安全性,这也许能回答我们一个亟待解决的问题:

如何选择合适自己的癌症免疫疗法?

目前,如何扩大能够获益于癌症免疫疗法的患者群体是这一领域最热门的研究方向之一。免疫联合疗法被很多人认为是解决这一难题的最终手段。

PD-1抗体联合T-VEC溶瘤病毒

9月7日,《Cell》杂志上发表的一篇最新论文,题目:Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy。带来了一项“好消息”。


图片:UCLA, Jonsson Comprehensive Cancer Center

在一项涉及21名患者的1b期临床试验中,研究人员测试了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒T-VEC(背景资料:2015年,安进公司用于治疗晚期黑色素瘤的肿瘤疫苗T-Vec正式获批,成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法)联合疗法的安全性和有效性。结果表明,Keytruda+T-Vec联合治疗的缓解率(response rate)为62%,可能比单独使用其中任何一种疗法效果都好。


图片:UCLA, Jonsson Comprehensive Cancer Center

该研究的第一作者兼通讯作者Antoni Ribas说:“我们之前有一个关于将这些疗法联合起来它们会如何发挥作用的假说。当我们对患者的肿瘤进行活检时,我们发现,这两种药物正是以我们认为的方式进行‘合作’。”


图片:《Cell》

Ribas解释道:“有些人将肿瘤分为‘热肿瘤’和‘冷肿瘤’。其中,‘热肿瘤’也被叫做炎性肿瘤,在内部和周围有很多免疫细胞,而‘冷肿瘤’却没有。像Keytruda一样的药物能够在有免疫细胞存在的肿瘤中提高响应,但在没有免疫反应可以被提高的肿瘤中不起作用。”

这就是为什么研究者们加入了溶瘤病毒T-VEC。根据维基百科的定义,溶瘤病毒是一类能够优先感染和杀死癌细胞的病毒。那么,溶瘤病毒究竟是如何发挥抗癌作用的呢?越来越多的研究表明,溶瘤病毒不仅会直接破坏肿瘤细胞,还会刺激宿主的抗肿瘤免疫反应。因此,人们也将其视为一种癌症免疫疗法。

通过注射T-VEC到患者的肿瘤中,研究人员能够将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”,这使得Keytruda能够产生增强的抗肿瘤作用。

参与这一1b期多中心试验的21名转移性黑色素瘤患者总缓解率为62%,这意味着他们的肿瘤缩小了。其中,三分之一患者为完全缓解,意味着他们的肿瘤已无法被检测到了。这一联合疗法的缓解率比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率(通常约为35%-40%)要高得多。

让人欣喜的是,除了有效性的提升,这一研究中的副作用也没有比单独使用其中一种药物带来的副作用更糟,包括疲劳寒颤(fatigue chills)和发烧。不过,有3名患者出现了更严重的自身免疫副作用,这种副作用有时会出现在Keytruda治疗后。

据悉,目前研究人员开始召集III期试验,将会包括全球100多个机构的660位患者,这种随机对照试验将会把pembrolizumab+T-VEC组合疗法,与pembrolizumab+安慰剂疗法进行对比。


图片:《Cell》

CTLA-4抗体联合PD-1抗体

德州大学MD安德森癌症中心的James P.Allison是癌症免疫疗法的先驱之一,也被称CTLA-4抗体“Yervoy之父”。基于Allison教授的发现,2011年,首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物(Ipilimumab)获FDA批准上市,用于治疗黑色素瘤,挽救了无数癌症患者生命。2015年Allison荣获了拉斯克奖,不少人认为拉斯克奖作为诺贝尔奖的风向标,也许Allison荣获诺贝尔奖就在不远的将来。


James P.Alliso

在最新这项研究中,Allison教授研究组发现阻断T细胞上两种不同免疫检查点的癌症免疫疗法:CTLA-4抗体和PD-1抗体,是通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击。虽然这两者都会靶向exhausted-like CD8 T cells亚型,但抗CTLA-4诱导了ICOS+ Th1-like CD4 T细胞扩增。

同时研究组成员也指出这也解释了为何这两种疗法联合使用要比单独使用更有效。

作为最早上市的免疫检查点抑制剂,Yervoy(Ipilimumab)的作用机制是阻断T细胞上“刹车”蛋白CTLA-4的活性,恢复免疫系统对抗癌症的能力。Ipilimumab最早于2011年被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。而Pembrolizumab(商品名:Keytruda?)是2014年美国FDA批准的第一个PD-1单抗,这是一种新型人源化单抗,通过作用于程序性细胞死亡1(PD-1)提升人体免疫力,消灭晚期黑色素瘤。从机制上来说,pembrolizumab作用于检查点,是检查点抑制剂,肿瘤可以激活体内自身免疫的天然保护性反应,即检查点,从而阻止细胞毒性T细胞,而这种药物抑制检查点,从而允许T细胞攻击肿瘤。

研究人员分析了经CTLA-4检查点抑制剂或PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤的浸润免疫细胞,共包括33个表面标志物和10个细胞内标志物。在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性较差的另一癌症模型中,他们发现CTLA-4检查点抑制剂和PD-1检查点抑制剂两种药物通过促进相同的T细胞浸润发挥作用。因此,它们的细胞机制似乎

与肿瘤特征无关。同时在对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示,抗PD-1和抗CTLA-4治疗各自扩大的T细胞群体与在小鼠模型中观察到的一致。

而在前后分别进行CTLA-4阻断治疗和接受了PD-1阻断治疗的患者中,研究人员发现在接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗前,响应者和非响应者之间没有免疫生物标志物差异,但当治疗开始后,响应者肿瘤中杀伤T细胞的密度明显更高。这将有助于帮助科学家们更深入的了解这两种免疫疗法的作用机制。

PD-1抗体联合Pentoxfylline

在另外一篇文章,来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现利用NF-κB的化学抑制剂,能提高免疫检查点抑制剂的治疗疗效。


Sankar Ghosh

文章作者,哥伦比亚大学医学中心的微生物学与免疫学系主任Sankar Ghosh ,2001年当选霍华德?休斯医学研究所研究员,2007年入选美国科学促进会会士,为多家国际知名期刊编委,他表示,在晚期黑色素瘤里,免疫疗法的治愈率是20%。这比之前的疗法有了显著的进步,但是它为什么对剩下的80%患者无效呢?

Ghosh等癌症生物学家怀疑,被称为调节性T细胞或Treg的不同类型是否会抑制免疫系统对癌症的攻击,在多种肿瘤中研究人员都发现了大量这样的细胞。那么“一种可能的治疗方法是去除Tregs,”Ghosh说,“但是,Treg是免疫系统的必需细胞,如果完全关闭Tregs,就会导致免疫系统攻击我们人体健康的细胞和器官。”


图片来源:Immunity

那么可以不可以令Tregs部分失活呢?

答案在今天发布的另外一篇Immunity杂志文章中——Ghosh博士及其同事发现,虽然从Tregs中除去NF-B会在小鼠中引发广泛性致死自身免疫作用,但是如果部分抑制NF-κB,也就是仅仅去除一种特异性NF-B蛋白(称为c-Rel),就能改变Treg功能,同时不引起广泛性自身免疫。

在Cell这篇文章中,Ghosh等人就指出这些c-Rel缺陷型Tregs在保护癌细胞方面的作用会受到损伤,当c-Rel被阻断时,杀伤T细胞对癌细胞的侵袭更为有效,且不会引发自身免疫。

Pentoxifylline是一种已上市,针对手脚血液循环不畅的药物,同时它也能抑制c-Rel蛋白,研究人员证实了Pentoxifylline对Treg功能的作用:在使用Pentoxifylline后,小鼠的黑色素瘤出现明显减小。这表明这些肿瘤无法再被调节性T细胞保护,开始受到免疫系统的攻击。与单独使用Pentoxfylline或PD-1治疗相比,两者结合在一起,效果更好。

Ghosh说:“下一步将会在人类临床试验中测试这种药物组合。如果试验成功,那么c-Rel抑制剂将成为许多类型癌症免疫检查点治疗的标准补充。”

参考文献

[1]. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

[2]. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade

[3]. NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer

[4]. Immunotherapy combination safe and 62 percent effective in metastatic melanoma patients

[5]. Cancer immunotherapy may get a boost by disabling specific T cell

[6]. 专访ViroGin贾为国教授: 乘“免疫疗法”之势,溶瘤病毒将成抗癌新利器

[7]. 百度百科:NF-κB

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