梳理CAR-T细胞疗法研究最新进展

医药 来源:生物谷(微信号 BIOONNEWS) 作者:towersimper 0评论


CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体,而且在经过基因修饰后,病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中,科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产生,接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病,具有更广阔的应用空间。基于此,针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展,小编进行一番盘点,以飨读者。

1.NEJM:免疫疗法“CAR-T”首次用于中枢神经系统肿瘤治疗临床试验结果问世

doi:10.1056/NEJMc1704610


在最近发表在《New England Journal of Medicine》的一篇文章中,来自麻省总医院的研究者们发表了利用新型的,基于免疫系统的治疗方案的成功案例。实验结果表明,CAR-T疗法能够显著降低扩散性大型B细胞淋巴瘤患者大脑的恶化程度。这是有史以来第一次关于CAR-T疗法在治疗中枢神经系统淋巴瘤中的作用。

此外,当接受CART治疗两月后皮下肿瘤开始复发时,研究者们通过活组织检查的方法,能够激活CAR-T细胞重新扩增以抑制肿瘤的恶化趋势。尽管该名患者在接受CAR-T疗法之后一年仍然因肿瘤复发而死亡,但脑部的肿瘤从没有再次发作。

在这项研究中,作者利用患者体内的T细胞表达能够识别CD19(特异性表达在B细胞癌或B细胞淋巴瘤表面)的嵌合受体分子。

这名患者是年龄为68岁的女性,此前接受常规化疗以及干细胞移植疗法均没有阳性反应。在接受此次临床试验时,她的大脑右侧额叶区已经出现了新的癌化病灶。

在接受了CAR-T疗法之后的一年内,患者的大脑病灶出现了完全的衰退,两个月后出现的新的病灶也在CAR-T细胞的作用下得到了抑制。血液检测结果表明其体内靶向CD19的CAR-T细胞与肿瘤的衰退之间存在明显的相关性。虽然此前已经有研究证明CAR-T细胞能够受到免疫相关药物的刺激而激活,但这项研究首次证明了活组织检查的手段也可以起到相同的效果。

2.华人科学家首次利用靶向CD70的CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤,致命脑癌又多了一个选择

doi:10.1093/neuonc/nox116

近日,发表在《Neuro-oncology》和《International Journal of Oncology》期刊上的两篇论文表明,佛罗里达大学的研究人员采用靶向CD70的CAR-T疗法,在人类癌细胞和动物模型的实验过程中产生了强烈的抗肿瘤反应。

作为这两项研究的第一作者,佛罗里达大学神经外科的黄建平博士说:“我们认为这一发现显示出了免疫疗法的巨大潜力,并且使胶质母细胞瘤的治疗有了新的希望。”

佛罗里达大学(UF)的研究人员在证明CD70特异性CAR-T细胞能够特异性靶向小鼠和人类细胞中的肿瘤并将其杀死后,在用CAR-T细胞治疗的一组小鼠模型中也取得了成功,38%的小鼠肿瘤完全消除,其他小鼠的生存期也得到了显着延长。与此同时,研究人员表示,实验中并没有发现副作用,表明该治疗方式既有效又安全。

3.CAR-T疗法治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的一期临床结果良好

doi:10.1172/JCI94306

近日,发表在《Journal of Clinical Investigation》期刊上的一项I期临床结果表明,研究人员已经确定可以安全地使用CD30 CAR-T细胞,并在霍奇金淋巴瘤(HL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者中产生了持久的完全缓解。

在此次临床试验(NCT01316146)中,9例复发/难治性霍奇金淋巴瘤或ALCL患者接受了CD30CAR-T疗法的剂量递增研究。3个剂量水平分别为:2 ×10^7 cells/m2、1×10^8cells / m2和2×10^8 cells / m2。在接受CD30 CAR-T输注之前的一个月,所有患者都结束了先前的治疗方案,其中包括接受brentuximab vedotin(Adcetris)治疗后出现疾病进展的7名患者。

结果发现,在第二次输注CD30 CAR-T细胞后,7例复发性霍奇金淋巴瘤患者中:有1例在超过两年半的时间里完全缓解(CR),1例在两年的时间里持续完全缓解(CR),3例患者保持疾病稳定(SD)。在没有产生应答的两例患者中:1例患者存活,另一例死于疾病进展。

9例患者中包括2例间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者:1例在第四次输注CD30 CAR-T细胞后持续9个月完全缓解(CR),另1例无应答,但仍存活。

4.Sci Trans Med:CAR-T疗法治疗神经胶质瘤为什么效果不佳?

doi:10.1126/scitranslmed.aaa0984

最近一项临床试验表明遗传修饰的T细胞具有治疗神经胶质瘤的效果,然而,要想最终攻克这一癌症,还需要解决肿瘤微环境中的免疫抑制效应以及基因突变的复杂性。相关结果发表在最近一期的《Science Translational Medicine》杂志上。

过去两年来,来自宾夕法尼亚大学医学院的研究者们报道了利用CAR-T疗法治疗神经胶质瘤的临床试验结果,他们利用靶向肿瘤特异性抗原的EGFRvIII的CART技术对患者进行治疗。在最新的这一研究中,作者发现了该技术的两大瓶颈:其一是患者肿瘤组织中EGFRvIII的表达差异性较大;其二是肿瘤微环境具有较强的免疫抑制效应,这一效应在治疗过程中会逐渐严重。因此,作者认为需要同时寻找新的肿瘤抗原以及寻找克服免疫抑制效应的药物,从而实现对肿瘤组织的杀伤。

该研究将患者分为三组,其中一组在接受CART细胞注射治疗后没有再次进行手术,第二组在治疗后较晚的时间接受了手术,第三组在治疗后较早的时间内做了手术。在细胞注射治疗之后的两个星期内,能够检测到CART- EGFRvIII细胞向肿瘤组织中浸润,一个月内能够在血液组织中检测到上述细胞,而细胞的数量则在注射后两周左右发生平稳的下降,并且在一个月过后低于检测水平。

5.Kite最新CAR-T治疗结果显示良好

今天,国际领先的细胞疗法公司Kite Pharma公司宣布,最近在《Molecular Therapy》期刊上在线发表了来自美国国家癌症研究所(NCI)的最新研究结果,使用抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗患有侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤,DLBCL)。该研究根据NCI和Kite Pharma公司之间的合作研究和开发协议(CRADA),由NCI癌症中心研究实验移植与免疫学研究员James N. Kochenderfer博士和NCI外科主任Steven A. Rosenberg博士领导。

这项工作是在2015年2月刊《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表数据的延续,其中9名化疗耐药性侵袭性NHL患者接受了单剂量具有CD28共刺激结构域的抗CD19 CAR-T细胞治疗。9名患者中有7名可进行应答评估。7例可评估患者中有5例观察到完全缓解(CR)。5个CR患者中有4个在治疗后的38至56个月内持续进行。除了B细胞发育不全和低丙种球蛋白血症外,没有归因于施用CAR-T细胞的慢性毒性。重要的是,正在进行的CR中,4例患者中有3例恢复了正常的多克隆B细胞,表明持续的CR可以在没有抗CD19 CAR-T细胞持续活性的情况下维持。

Kite Pharma公司的研发执行副总裁兼首席医务官David Chang博士说道:“化学耐药性DLBCL患者是以前没有治疗方案的人群,我们很受鼓励得看到单次输注抗CD19 CAR-T细胞后,获得了持续3年以上的缓解。这项研究有助于我们了解抗CD19 CAR-T(axicabtagene ciloleucel)这一细胞疗法在较大侵袭性NHL患者人群中的长期潜力。”

6.明星CAR-T产品JCAR017重要临床试验数据公布!

2017年6月5日,Juno Therapeutics(JUNO)公司在美国临床肿瘤协会(American Society for Clinical Oncology,AMSO)上发布了JCAR017在治疗复发/难治性CD19+非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)患者中的最新数据。

目前,很多正在研发的CAR-T细胞产品都靶向肿瘤细胞的CD19分子(CD19几乎在所有B细胞恶性肿瘤细胞表面均有表达),JCAR017就是其中的一种。不同于其他靶向CD19的CAR-T细胞,JCAR017使用了确定的CD4:CD8细胞组合物和4-1BB作为共刺激结构域。

本次TRANSCEND试验的数据由麻省理工总医院癌症中心首席研究员Jeremy Abramson公布。在临床试验I期中,71位复发/难治性侵袭性B细胞NHL患者(包括了弥散性B淋巴瘤、3B期滤泡性淋巴瘤以及幔细胞淋巴瘤患者)接受了JCAR017治疗。这个试验主要目的是探讨在治疗氟达拉滨/环磷酰胺杀伤淋巴细胞后JCAR017治疗的剂量。接受治疗的患者随后接受了药物动力学、疾病反应以及安全性(包括常伴随CAR-T细胞治疗发生的细胞因子释放综合征以及神经毒性)等方面的评估。此外,在本次试验中的患者还囊括了别的试验中被剔除的ECOG评分为2分,淋巴瘤导致神经中枢病变以及骨髓移植治疗后复发的患者。

JCAR017治疗弥散性B淋巴瘤患者将要进行2种类型的分析。44位ECOG评分为0到1分的弥散性B淋巴瘤患者患者将进行核心分析。这些患者在今年下半年将要接受下一个阶段的试验。55位复发/难治性B淋巴瘤患者将进行全分析。在这55位患者中11位表现出不佳的治疗表现或者出现NHL亚型。这两个分析组的患者均接受了符合标准JCAR017治疗,并至少跟踪了1个月。这部分的数据采集工作已经于2017年5月4日截止。

7.诺华公布CAR-T疗法最新2期数据

在刚结束的美国临床肿瘤学会(ASCO)上,我们读到了大量关于CAR-T疗法的最新进展。今日,诺华(Novartis)为这一领域带来了另一条好消息:其首款CAR-T疗法CTL019(tisagenlecleucel)在一项2期临床中取得了出色的成绩。在复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的成人患者治疗中,这款创新CAR-T疗法的3个月完全缓解率(CR)高达37%。

CTL019是由诺华与宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)共同研究、开发与推广的CAR-T疗法之一。这款疗法使用冻存白细胞去除术(cryopreserved leukapheresis)生产,而此项生产手段带来的细胞,已经在数百名于全球试验中接受治疗的患者中得到了使用。今年4月,它曾获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定,治疗同一适应症。

在一项名为JULIET的2期临床试验中,研究人员招募了一批先前接受过2种或更多前期化疗,但疾病仍然出现进展,或是无法采用自体干细胞移植手段治疗的成人复发性或难治性DLBCL患者。这也是诺华带来的第二项全球性CAR-T疗法试验。研究的中期结果发现,在接受治疗的3个月后,患者的总体缓解率(ORR)为45%,其中完全缓解率为37%,部分缓解率为8%。这些数据抵达了中期分析的主要目标。

8.数据公布,诺华新一代CAR-T疗法CTL119取得优异疗效

瑞士诺华公司(NVS)公布了一项对CTL119的试验结果,其良好的治疗结果令人吃惊。CTL119是一种正处于试验阶段的CAR-T疗法。在早期的研究中,9名在Imbruvica治疗半年后没有缓解的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者接受了CTL119的治疗。在接受治疗3个月后,其中的8名患者骨髓中没有检测到CLL,另外1名患者部分缓释。(在这项研究中,原本涉及到了10名患者,但是其中1名没有产生可用于评估的数据)

诺华研发总裁James Bradner在一份申明中表示:“CTL119和Imbruvica联合用药相较于单独使用Imbruvica可以明显缓释临床上高危CLL患者,表明CTL119具有进一步开发为常规治疗方案的潜力。CTL119是我们在CAR-T疗法中最新的成果,我们也承诺将优先在这一肿瘤免疫学疗法上取得重大进展。”

在为Endpoints News撰写材料时,John Carroll说:“诺华的工作表现了第一代CAR-T疗法研发中取得领先的团队(包括开展KTE-CD19项目的KITE公司)有能力改进新技术造福患者。CTL119的进展表明诺华完全有能力引领CAR-T疗法的发展,这对诺华来说意义深远。”

尽管CTL119取得了令人吃惊的疗效,但该疗法还是引起了一些几乎所有CAR-T疗法都会产生的并发症。在CTL119试验中,至少有2名患者发生了严重的细胞因子释放综合症(CRS)。CRS常常在单克隆抗体治疗中出现,也被称为输液反应。Per Breslin S在“Cytokine-release syndrome: overview and nursing implications”一文中写道:ROS由抗体的靶细胞将免疫效应细胞招募到靶细胞周围产生。当细胞因子进入循环系统后,会引起如发热、恶心、发冷、低血压、心动过速、无力、头痛、皮疹、喉咙痛和呼吸困难等全身性症状。大部分患者的症状处于可控的轻微到中等程度,但也有一些病人的症状会严重到危及生命的程度。

9.再显神威!CAR-T“盯上”的实体瘤,治疗实体瘤“很有戏”

免疫疗法已然成为人类对抗癌症新希望,其中CAR-T细胞疗法即通过识别肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR)基因工程表达在从患者体内获得的T细胞上,使这些T细胞成为杀伤肿瘤的细胞武器,此疗法被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

在临床试验中,CAR-T细胞疗法提高了血癌患者的治疗结果,但利用CAR-T治疗实体瘤并不那么成功,部分原因是因为它靶向的分子会同时出现在正常细胞和癌细胞的表面,从而导致严重的副作用。对于科学家来说,治疗实体瘤仍然是一个巨大的考验。

在今年,Kite和Novartis等几家大的生物公司在CAR-T细胞疗法上取得了不错的临床战绩,也纷纷向FDA提交了申请,CAR-T细胞疗法治疗实体瘤似乎离我们越来越近。本文让我们一起来回顾一下,近期关于CAR-T在治疗实体瘤所获得的重大突破。比如,NEJM报道一例CAR-T治疗实体瘤的案例---CAR-T疗法首次在实体瘤治疗中获得突破!;Immunity杂志报道,首次发现一种CAR能够靶向多种不同的实体或液体肿瘤;Journal of Clinical Investigation杂志报道称:CAR-T“大礼包”可以有效治疗实体肿瘤;Mol Ther杂志发表文章表示,以瘤之盾,治瘤之矛:新研究开发出更安全有效的CAR T疗法!;OncoImmunology上发表文章显示,肺癌CAR-T细胞临床前评估研究取得进展。

10.通用型CAR-T疗法迎来首名罕见白血病患者

近日,致力于开发通用型CAR-T细胞疗法的生物制药公司Cellectis宣布,其通用型CAR-T疗法UCART123已经对首名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm,BPDCN)患者进行了治疗,这也标志着Cellectis公司UCART疗法向前迈出的另一步。

BPDCN是一种罕见、侵入性的恶性血液肿瘤,病发于浆细胞状树突细胞前体,属于急性白血病。这种骨髓疾病通常也会影响皮肤和淋巴结。大多数情况下,BPDCN呈现的是淋巴瘤和白血病的特征。由于其罕见性,人们最近才认识到BPDCN是一个不同的临床病理实体。目前,几乎没有关于BPDCN的数据,也没有既定的治疗方法。尽管采用治疗急性白血病或淋巴瘤的联合化疗方案,可以达到暂时的缓解,但大多数患者会复发并且产生抗药性。

传统的CAR-T疗法从患者体内提取免疫细胞T细胞,通过工程化插入嵌合抗原受体(CAR),使T细胞能够针对癌细胞,再通过把T细胞输回到患者体内,治疗癌症。与传统方法相比,通用型CAR-T疗法可以以工业级的标准提前制备,并且不受患者自身T细胞质量的影响。UCART123利用TALEN技术,对T细胞进行编辑,使之针对CD123抗原。此类抗原在急性骨髓性白血病(AML)细胞与BPDCN细胞上高度表达,这两种骨髓疾病能在短期内威胁到患者的生命。

在这项临床试验中,Cellectis公司计划评估UCART123在治疗患有复发性、难治性的BPDCN患者,在一线条件下的安全性和有效性。

医谷,分享创业的艰辛与喜悦,如果您是创业者,期望被更多的人关注和了解,请猛点这里  寻求报道

意见反馈

相关阅读

热门推荐