国内黑色素瘤口服靶向治疗的未来

医药 来源:药渡(微信号 Pharmacodia) 作者:婉兮 0评论


2017年7月29日,由罗氏研发的全球首个用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤的靶向新药维莫非尼(Vemurafenib)在中国正式上市,标志着中国黑色素瘤治疗进入了靶向治疗时代。

“谈癌色变”的黑色素瘤

黑色素瘤是一种恶性程度相当高的恶性肿瘤,又称恶性黑瘤,大多原发于皮肤,也可起源于眼、鼻腔等处。最初可见于正常皮肤之上发生黑色素沉积,或者发生色素痣色素增多,黑色加深,病变损害不断的扩大,色素痣硬度增强,并伴有痒痛的感觉。黑色素瘤的病损有的出现隆起、斑块或结节状,有的是呈现蕈状或菜花状。向皮下组织生长时则呈现皮下结节或肿块型,向四周扩散者则出现星状黑色斑或小结节。

黑色素瘤是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤之一,年增长率为3%~5%。2012年全球黑色素瘤新发病例232000例,死亡例数55000例。据统计,发达地区黑色素瘤男性和女性的发病率分别为10.2/10万和9.3/10万,死亡率分别为2.0/10万和1.2/10万;欠发达地区黑色素瘤男性和女性的发病率分别为0.8/10万和0.7/10万,死亡率分别为0.4/10万和0.3/10万。

亚洲国家的黑色素瘤发病率虽然明显低于欧美国家,但发病率增长较快。数据显示,中国黑色素瘤发病率约为0.6/10万,属于罕见病,但近年来发病率呈上升趋势。虽然我国的黑色素瘤总体发病率不高,但是基于庞大的人口基数,使得黑色素瘤发病人数一直居高不下。由于死亡率高、转移率高、治疗难度大,黑色素瘤被称为“癌中之王”。

黑色素瘤口服靶向药

目前,美国FDA已批准上市的黑色素瘤口服靶向药有BRAF V600抑制剂和MEK抑制剂两种类型,其中BRAF抑制剂有维莫非尼、达拉菲尼;MEK抑制剂有曲美替尼和考比替尼。


Vemurafenib(维莫非尼)

维莫非尼是一种低分子量、口服用的BRAF丝氨酸苏氨酸激酶激活酶抑制剂,选择性抑制致癌性BRAF激酶,在BRAF表达阳性的转移性黑色素瘤中显示高抗癌疗效。由罗氏研发,2011年8月17日,获FDA批准用于治疗BRAFV600E突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。批准的剂型为口服片剂,规格240mg。

维莫非尼的上市基于一项3期临床试验(BRIM-3试验)的阳性结果。这项试验的长期随访显示,维莫非尼用于BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者,中位总生存时间(OS)为13.6个月,中位无进展生存时间(PFS)达到6.9个月,而达卡巴嗪标准化疗对照组的无进展生存时间仅为1.6个月;维莫非尼客观缓解率(ORR)为57%,化疗对照组为9%。

目前维莫非尼已在包括美国和欧盟在内的99个国家和地区获得批准,上市之初曾有专家预计该药的销售峰值将达到9亿美元。从近五年的全球销售数据来看,似乎未达到预期。


国内注册方面,原研企业罗氏于2012年申请国内进口,2017年3月借助于优先审批政策正式批准进口。目前国内暂无仿制企业申报。

Dabrafenib(达拉非尼)和Trametinib(曲美替尼)

达拉非尼和曲美替尼均由葛兰素史克研发(2014年4月诺华收购葛兰素史克的抗癌药物部门后,两款药现由诺华所有),2013年5月29日,同时获FDA批准上市。其中达拉非尼是一种BRAF抑制剂,主要抑制BRAFV600E,获准用于治疗BRAFV600E突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。批准剂型为胶囊剂,规格有两种,分别为50mg、75mg。

曲美替尼则是一种MEK抑制剂,针对V600E和V600K,获准用于治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。批准剂型为片剂,规格有三种,分别为0.5mg、1mg、2mg。

2014年1月,美国FDA又批准两者联合治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。

一项达拉非尼+曲美替尼联合治疗晚期黑色素瘤的临床试验结果显示, 76%的病人肿瘤缩小或者消失平均时间为10.5个月,明显长于单药治疗。市场研究公司Decision Resources曾预测,BRAF/MEK抑制剂组合将成为治疗BRAF基因阳性黑色素瘤的首选药物。

2014年达拉非尼和曲美替尼单药的全球销售额分别为2.22亿美元和1.12亿美元,两者联合治疗的销售额2015年4.53亿美元,2016年6.72亿美元。

国内注册方面,原研企业于2014年同时申请两款药物进口,2015年2月按照特殊审批品种审评后均已批准临床。目前国内暂无仿制企业申报。

Cobimetinib(考比替尼)

考比替尼是一款口服小分子MEK抑制剂,罗氏研发,2015年11月10日获FDA批准,用于与罗氏已获上市的BRAFV600抑制剂维莫非尼联合治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。批准剂型为片剂,规格20mg。

考比替尼的上市,基于关键III期coBRIM研究的阳性结果数据。数据显示,495名BRAF抑制剂初治患者,考比替尼与维莫非尼联合治疗组疾病恶化或死亡风险显著降低,无进展生存期12.3个月,而维莫非尼单独用药组的无进展生存期为7.2个月。

据Thomson Reuters Cortellis预测,考比替尼上市后首年的销售额为3500万美元,2020年销售额可达到3.12亿美元。

国内注册方面,原研企业于2016年申请国内进口,2017年6月批准临床。目前国内暂无仿制企业申报。

小结

本文对FDA批准上市的四款黑色素瘤口服靶向药进行了简单介绍,目前四款药中已有维莫非尼进入中国市场,受益于总局加速批准,比预计时间提前了两年。相比过去针对黑色素瘤的传统化疗手段,不足7%的有效率,一个半月的无进展生存期,此次维莫非尼在中国的上市将会显著提高患者的生存获益。

从目前国内的注册进度来看,其余三款药物也均已批准临床。继维莫非尼——首款黑色素瘤口服靶向药在中国上市后,下一款国内上市药物将花落谁家?让我们拭目以待。

医谷,分享创业的艰辛与喜悦,如果您是创业者,期望被更多的人关注和了解,请猛点这里  寻求报道

意见反馈

相关阅读

热门推荐