诺奖获得者团队最新成果:速效抑郁药的曙光

医药 来源:生物探索 0评论

抑郁症是一种以显着持久的心境低落为主要临床特征的最常见精神疾病,全球约4亿人患有抑郁症,且女性多于男性。

过去30年,百忧解(Prozac)、左洛复(Zoloft)等选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRIs)已成为抑郁症患者重要的治疗药物。这些药物可选择性抑制神经细胞对血清素(又名5-羟色胺,有助于大脑调节情绪)的再吸收。然而,研究人员仍然不清楚药物如何调整大脑中紊乱的化学信号。

现在,来自于洛克菲勒大学的研究团队首次揭示,SSRIs药物通过靶向特定类型的神经细胞行使药物作用的细节。这一研究成果由在“人类大脑神经细胞间神经递质的相互作用”方面取得重要发现而获得2000年诺贝尔生理学或医学奖的Paul Greengard教授实验室完成。

他们最新的研究有望为开发出速效抗抑郁药的研发提供新方向,使其更快的发挥药性,帮助抑郁症患者脱离病痛折磨。相关研究成果于上周发表在《Neuron》期刊。

未解之谜:SSRIs药物对神经细胞的影响细节

Greengard实验室的研究助理Lucian Medrihan表示,虽然目前的SSRIs药物能够在数小时甚至于几分钟内发挥温和的效果,但是大多数患者需要长时间持续服药,才能控制病症。遗憾的是,这些药物可能会引发一系列副作用,包括恶心、头晕、体重增加和性功能障碍等等。

当一个神经元释放5-羟色胺(serotonin)并传递给下一个神经细胞,它通常会重新吸收多余的神经递质,阻止它们“徘徊”在两个神经细胞之间。SSRIs药物负责干扰这一清理步骤,旨在延长神经信号。然而,由于大脑的内在复杂性,接下来的药物机理依然是一个未解之谜。

至少有1000种神经元可能会受到血清素浓度上升的影响,但是它们并不会对其做出相同的反应——一些神经元会被激活,而另一些反而会“安静”下来。“这是因为血清素受体有14种类型,不同的神经细胞拥有不同的受体组合。” Greengard实验室的高级研究员Yotam Sagi解释道,“细胞如何响应神经递质依赖于它所携带的受体。”

Sagi和Medrihan着手研究SSRIs药物对抗抑郁最早涉及的分子步骤。为了缩小搜索范围,他们专注于一个大脑海马区的齿状回区域(dentate gyrus),以及一组表达胆囊收缩素的神经元细胞(CCK细胞),这些细胞会受到SSRI引发的血清素水平变化的影响。

使用由洛克菲勒大学的Nathaniel Heintz和Greengard开发的一种核糖体亲和纯化技术(translating ribosome affinity purification,TRAP),研究团队能够鉴定CCK细胞表明的血清素受体。“我们发现,5-HT2A受体对于SSRIs长期效用很重要。而另一种受体5-HT1B负责启动药效的发挥。”

确定快速缓解抑郁症的第一步:抑制CCK细胞

是否能够控制CCK神经细胞,模拟抗抑郁药的疗效?

为了验证这一可行性,Medrihan进行了一系列复杂的试验。他们以小鼠为模型,在其大脑内安置微小的电极板,用于随意“开关”神经细胞。在关闭CCK细胞后,他们监测小鼠大脑齿状回区域的神经元活动。

结果显示,当小鼠的CCK神经元被抑制时,SSRI药物调控的神经通路会被激活。这意味着,研究团队能够在药物不存在的前提下,快速重现类似于百忧解的药物效果。

此外,他们还进行了行为学试验——将小鼠放置于水池中,监控它们的游泳模式。在CCK神经元被短暂信沉默之后,未服用任何药物的小鼠表现出类似于服用百忧解治疗后的行为。

研究发现,在齿状回区域的CCK神经元有助于科学家们了解SSRI抗抑郁药的工作原理。而且,它还能够促进新型抗抑郁药物的开发。未来,治疗抑郁症的药物将有望比目前的药物药效更快,且副作用更少。

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